[发明专利]一种可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体的制备方法

权利要求书

1.一种可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)三聚体结构的喜树碱前药单体的制备：以均三苄醇为起始原料，通过保护羟基，硝化带上硝基，氢化变成氨基，三光气活化氨基后通过反应带上甲基丙烯酸酯类的二硫化物，酸性离子交换树脂脱保护，连接上喜树碱药物分子，形成了喜树碱前药单体；

(2)带双键的酸响应性可去除聚乙二醇的制备：以分子量2000的甲氧基聚乙二醇为起始原料，通过对甲苯磺酰氯活化羟基进而通过与叠氮化钠反应带上叠氮基团，把叠氮基团氢化成氨基，得到氨基聚乙二醇，氨基聚乙二醇与炔基官能化的对羟基苯甲醛反应得到酸响应性聚乙二醇，与开环后的甲基丙烯酸缩水甘油酯反应，得到带双键的酸响应性可去除聚乙二醇；

(3)双重响应性高载药量聚前药的制备：由基于三聚体结构的谷胱甘肽响应性喜树碱前药单体和带双键的酸响应性可去除的聚乙二醇通过可逆加成-断裂链转移聚合，形成了双重响应性高载药量聚前药；

(4)可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体的制备：将制备的双重响应性高载药量聚前药在去离子水中自组装从而得到可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体。

2.根据权利要求1所述的一种可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体的制备方法，其特征在于，所述喜树碱前药单体的制备方法具体包括以下步骤：

a、带端羟基和二硫键的甲基丙烯酸酯类分子的合成：

将甲基丙烯酰氯和双羟乙基二硫化物反应，分离，洗涤并干燥后得到带端羟基和二硫键的甲基丙烯酸酯类分子；

b、叔丁基二甲基氯硅烷保护均三苄醇的三个-产物的合成：

将均三苄醇和叔丁基二甲基氯硅烷反应，分离，洗涤并干燥后得到叔丁基二甲基氯硅烷保护均三苄醇的三个-产物；

c、已保护均三苄醇-的硝化产物的合成：

将保护均三苄醇的三个-产物和浓硝酸反应，分离，洗涤并干燥后得到已保护均三苄醇-的硝化产物；

d、已保护均三苄醇-的氢化产物的合成：

将已保护均三苄醇-的硝化产物和水合肼进行氢化反应，分离，洗涤并干燥后得到已保护均三苄醇-的氢化产物；

e、含二硫键和已保护均三苄醇-的甲基丙烯酸酯类分子的合成：

将已保护均三苄醇-的氢化产物和三光气反应，分离，洗涤并干燥后得到带端-和已保护均三苄醇-产物；

将已保护均三苄醇-产物和带端-产物和带端羟基和二硫键的甲基丙烯酸酯类分子反应，分离，洗涤并干燥后得到含二硫键和已保护均三苄醇-的甲基丙烯酸酯类分子；

f、含二硫键和均三苄醇-脱保护的甲基丙烯酸酯类分子的合成：

将已保护均三苄醇-的甲基丙烯酸酯类分子和酸性离子交换树脂反应，分离，洗涤并干燥后得到含二硫键和均三苄醇-脱保护的甲基丙烯酸酯类分子；

g、三聚体结构的喜树碱前药单体的合成：

将含二硫键和均三苄醇-脱保护的甲基丙烯酸酯类分子和喜树碱经三光气反应后的酰氯中间体反应，分离，洗涤并干燥后得到三聚体前药结构的喜树碱前药单体。

3.根据权利要求2所述的一种可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体的制备方法，其特征在于：所述步骤b中，均三苄醇、叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：4.5。

4.根据权利要求2所述的一种可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体的制备方法，其特征在于：所述步骤c中，保护均三苄醇的三个-OH产物和浓硝酸反应在零下20℃的环境下进行。

5.根据权利要求2所述的一种可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体的制备方法，其特征在于：所述步骤d中，氢化反应在钯碳的催化作用下进行。