[发明专利]一种可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体的制备方法

说明书

本发明公开了一种可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体的制备方法，所述方法包括以下步骤：三聚体结构的喜树碱前药单体的制备；带双键的酸响应性可去除聚乙二醇的制备；双重响应性高载药量聚前药的制备；可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体的制备：将制备的双重响应性高载药量聚前药在去离子水中自组装从而得到可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体。本发明大大提高了喜树碱药物的载药量，另外双重响应性不仅实现了喜树碱药物的可控释放，还在去除聚乙二醇链后尺寸变小，进而提高了纳米载体与细胞的结合能力，提高了抗肿瘤功效。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体的制备方法。

背景技术

众所周知，癌症在生物医学领域又被称为恶性肿瘤，是正常的细胞发生突变的结果。其生物学特征为快速增殖，通过逃避生长抑制剂对细胞死亡的抵抗力，从而实现复制性永生，侵袭和转移。由于癌症极易转移，现在的医学水平很少做到完全治愈癌症，使得癌症已成为对全球医疗保健领域的巨大挑战。

喜树碱()是一类非常著名的抗癌药物，由于其药效显著，因而广受人们的喜爱。其分子式为，从临床实验到应用一共经历了十年的时间。后来广大研究者们又在前人的基础上进行了数年的系统研究，现已成功研制出了多种喜树碱衍生物类抗癌药物。研究表明细胞核中的拓扑异构酶有掌控和影响细胞代谢时的拓扑状态的能力，其通过相应的生理作用使不能复制，进而造成不可逆的链破坏，导致细胞凋亡。虽然喜树碱具有显著的治疗效果，但是作为一种小分子药物使得它也存在种种缺点。为了提高的生物利用度和溶解度，经常使用改性过的单体药物通过相应的聚合方法得到特定的两亲性聚合物，进而有效的提高了其溶解度和载药量。

为解决传统化学药物存在的不足，研究人员经过大胆的尝试，并在前人的基础上发展出了纳米药物递送系统。纳米医学为纳米科学的一个在医学领域的分支，也属于一个集合了众多领域的交叉领域。近年来有着多种功能的纳米药物在克服了重重困难之后，终于将治疗肿瘤的相关试剂送至肿瘤部位。

所谓的前药即是通过化学键把相关药物连接到分子基体上，此时药物不具备活性，只有通过相应的生物体内的转化，才能使化学键断裂释放出活性药物，进而发挥作用。为了解决像载药量和载药率都较低、胶束稳定性较差、还存在过早释放的缺点等相关问题，科学家们提出了一种解决方案，通过化学键将药物连接在大分子上。即提出了前药的概念。相对于聚合物胶束，前药大大提高了药物的载药率和载药量，也改善了其稳定性，具备很大的优势。

为了延长纳米载体的血液循环时间，从而使其到达特定的肿瘤部位发挥治疗效果，研究人员进行了大量的相关工作。研究人员发现在纳米载体表面加一层亲水性的聚乙二醇，由于乙二醇带有微弱的负电荷，进而延长了纳米载体在血液循环中的时间，进而改善了纳米载体的治疗效果。但是尽管纳米载体的聚乙二醇化可以让其在血液循环中达到较好的“隐身”效果，而被广泛应用，但是聚乙二醇化也将增大纳米载体尺寸，限制了纳米载体表面基团与生物界面的相互作用，进而阻碍它们的组织渗透能力和与细胞的结合能力，大大影响了纳米载体的抗肿瘤功效。

众所周知，刺激响应性前药在降低药物毒性进而降低药物对机体的毒副作用方面很安全有效，但是影响其成为一种高效的药物的主要限制因素是刺激响应性前药自身比较低的药效。而为了达到治疗效果，使得需要不可避免地引入大量的药物载体以提高药效，但是多次给药又有导致肿瘤细胞产生耐药性的后果。因此如何提高前药的载药量以解决实际临床应用时药效不足的难题，是该领域需要急切解决的挑战。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体的制备方法，其大大提高了喜树碱药物的载药量，双重响应性的设计不仅可以实现药物的可控释放，还可以通过酸响应性去除聚乙二醇链使得纳米载体的尺寸变小，进而提高了纳米载体与细胞的结合能力，提高抗肿瘤功效。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种可变形双重响应性高载药量聚前药纳米载体的制备方法，所述方法包括以下步骤：