[发明专利]一种热敏动态键调控的原位锚定药物智能释放的纳米载体的制备方法

权利要求书

1.一种热敏动态键调控的原位锚定药物智能释放的纳米载体的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)呋喃修饰的聚乙二醇亲水链的制备：对氨基苯甲酸进行修饰合成一端聚乙二醇、一端呋喃的亲水链，得到呋喃修饰的聚乙二醇亲水链；

(2)马来酰亚胺疏水前药分子的制备：首先用炔丙胺与马来酸酐发生开环反应，然后在二甲苯中发生闭环反应合成炔基马来酰亚胺，然后与修饰后的带有二硫键的喜树碱发生点击反应合成带有谷胱甘肽刺激响应的马来酰亚胺疏水前药分子；

(3)两亲性聚合物链的制备：将呋喃修饰的聚乙二醇亲水链与马来酰亚胺疏水前药分子发生双烯合成反应合成具有热敏智能调控的聚合物链；

(4)纳米粒子的制备：将聚合物链和花箐分子溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，然后将去离子水缓慢滴加到高速搅拌的N,N-二甲基甲酰胺溶液溶液中，滴加结束后，转移到3000Da透析袋中，置于去离子水中透析24小时，制备出刺激响应的智能调控喜树碱前药纳米载体，即为所述热敏动态键调控的原位锚定药物智能释放的纳米载体。

2.根据权利要求1所述的一种热敏动态键调控的原位锚定药物智能释放的纳米载体的制备方法，其特征在于，所述呋喃修饰的聚乙二醇亲水链的制备方法具体如下：

(1)将对氨基苯甲酸、溴代丙炔、碳酸钾加入到无水的N,N-二甲基甲酰胺中在室温下搅拌反应，反应结束后旋干，用二氯甲烷溶解后水洗、饱和NaHCO₃洗、盐洗，分离有机相，旋干，粗产品用硅胶柱层析提纯，干燥后得到中间体I；

(2)将所述中间体I和溴乙二醇、三乙胺在甲苯中搅拌回流24h，反应结束后旋干，用二氯甲烷溶解后水洗、饱和NaHCO₃洗、盐洗，分离有机相，旋干，粗产品用硅胶柱层析提纯，干燥后得到中间体II；

(3)将所述中间体II和呋喃异氰酸糠酯、三乙胺在四氢呋喃中50℃下搅拌反应过夜，抽滤除盐，旋干，粗产品用硅胶柱层析纯化，干燥后得到中间体III；

(4)将分子量2000的聚乙二醇和对甲基苯磺酰氯、三乙胺在无水的二氯甲烷中反应过夜，抽滤取滤液，旋干，用二氯甲烷溶解后水洗、碱洗、盐洗，取有机相，旋干，在冷乙醚中沉淀，得到的产物和叠氮化钠在N,N-二甲基甲酰胺中反应，抽滤取滤液，旋干，用二氯甲烷溶解后水洗、碱洗、盐洗，取有机相，旋干，在冷乙醚中沉淀，得到中间体IV；

(5)将中间体III和IV、溴化亚铜、五甲基二乙烯三胺在N,N-二甲基甲酰胺中反应过夜，抽滤取滤液，旋干，用二氯甲烷溶解后在冷乙醚中沉淀，干燥后得到呋喃修饰的聚乙二醇亲水链。

3.根据权利要求1所述的一种热敏动态键调控的原位锚定药物智能释放的纳米载体的制备方法，其特征在于，所述马来酰亚胺疏水前药分子的制备方法具体如下：

(1)将双(2-羟乙基)二硫化物和溴代异丁酰溴、三乙胺在四氢呋喃中室温下搅拌反应，抽滤，水洗、碱洗、盐洗，取有机相，旋干，粗产品用硅胶柱层析纯化，干燥后得到中间体V；

(2)将中间体V和叠氮化钠在N,N-二甲基甲酰胺溶液中50℃下搅拌反应，抽滤取滤液，旋干后用二氯甲烷溶解，水洗、碱洗、盐洗，取有机相，旋干，粗产品用硅胶柱层析纯化，干燥后得到中间体VI；

(3)将喜树碱、三光气分别加入无水二氯甲烷中，将三光气的二氯甲烷溶液向喜树碱的二氯甲烷溶液中缓慢加入，3h后加入中间体VI的二氯甲烷溶，室温搅拌反应过夜，抽滤取滤液，旋干后用二氯甲烷溶解，水洗、碱洗、盐洗，取有机相，旋干，粗产品用硅胶柱层析纯化，干燥后得到中间体VII；

(4)将马来酸酐和炔丙胺在丙酮中加热回流反应1h，旋干，在乙醚与甲醇的混合溶液中重结晶，得到的粗产品在二甲苯中145℃下回流12h，抽滤取滤液，干燥后得到中间体VIII；

(5)将中间体VII和VIII、溴化亚铜、五甲基二乙烯三胺在无水三氯甲烷中反应过夜，抽滤取滤液，旋干，中性氧化铝柱层析，旋干后，粗产品用硅胶柱层析纯化后在正己烷中沉淀，干燥后得到马来酰亚胺疏水前药分子。