[发明专利]一种热敏动态键调控的原位锚定药物智能释放的纳米载体的制备方法

说明书

本发明公开了一种热敏动态键调控的原位锚定药物智能释放的纳米载体的制备方法。所述方法包括以下步骤：呋喃修饰的聚乙二醇亲水链的制备；马来酰亚胺疏水前药分子的制备；两亲性聚合物链的制备；纳米粒子的制备。该制备方法得到的纳米载体具有热敏感性，在热刺激响应下纳米载体由大尺寸向小尺寸转换，增强对肿瘤组织的穿透力。小尺寸纳米载体表面的马来酰亚胺基团保证了药物在肿瘤细胞表面长时间滞留，克服了肿瘤附近的药物浓度不够的缺陷，热以及谷胱甘肽刺激响应实现了药物的智能可控释放，同时化疗‑光热协同治疗，通过荧光以及光声成像实现诊疗一体化。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种热敏动态键调控的原位锚定药物智能释放的纳米载体的制备方法。

背景技术

随着时代以及环境的变化，癌症逐渐成为威胁人们生命健康最关键因素。癌症的发病率和死亡率都在逐年增加。肿瘤内部的复杂环境以及特殊的发病机制导致肿瘤环境产生耐药性，传统癌症治疗药物治疗效果并不理想，甚至带来严重的毒副作用。

随着材料化学和生物化学跨学科研究的快速发展，生物相容性两亲性聚合物纳米颗粒含有小分子抗癌药物或经常被用于包装抗癌药物在其疏水的内核心或内层中，用于制备高效的给药系统。研究表明，纳米尺度的载体对组织粘膜有着较强的吸附和穿透，高分子基胶束、囊泡等纳米结构可通过在肿瘤组织内的增强渗透和滞留(EPR)效应而“被动靶向”至肿瘤部位，实现精准的药物释放。

对人体的相关研究发现肿瘤细胞内含有大量的谷胱甘肽(GSH)，相比之下细胞外环境的谷胱甘肽浓度极低，仅为细胞内的百分之一左右，且肿瘤细胞内的GSH也比正常细胞内的要高，约为正常细胞的2-4倍。通过利用在还原性环境下断裂的敏感化学键，像二硫键和硫醚键，从而使药物的可控释放成为可能。二硫键在细胞外氧化环境可以稳定存在，但二硫键暴露于细胞内还原性环境中时会发生断裂，故通过在相应抗癌药物中引入二硫键是最常用和最简便的选择。抗癌药物通常有姜黄素、阿霉素、紫杉醇、喜树碱等，这些抗癌药物都有着很好的抗癌功效。

传统的抗肿瘤治疗通常通过物理包裹的方式将抗肿瘤药物包裹在两亲性聚合物中，而这种物理包裹的方式存在很多弊端，例如在高度稀释的环境下，纳米粒子会发生局部解离，导致药物的提前释放，损伤正常的细胞的同时无法保证药物在肿瘤细胞附近的浓度。其次，传统的抗肿瘤治疗无法达到按需控释的药物释放目的，单一的化疗对肿瘤的治疗效果无法到达理想的状态。

发明内容

本发明的目的在于提供一种热敏动态键调控的原位锚定药物智能释放的纳米载体的制备方法，其可以提高纳米粒子在血液循环中的稳定性，在热刺激响应下发生大尺寸向小尺寸的转换，大尺寸纳米载体可以在血液中长时间循环，小尺寸纳米载体增强了肿瘤穿透性，小尺寸纳米载体表面的马来酰亚胺基团保证了药物在肿瘤细胞表面长时间滞留，克服了肿瘤附近的药物浓度不够的缺陷，热以及谷胱甘肽刺激响应加速了药物的释放，同时化疗-光热协同治疗，通过荧光以及光声成像实现诊疗一体化。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种热敏动态键调控的原位锚定药物智能释放的纳米载体的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)呋喃修饰的聚乙二醇亲水链的制备：对氨基苯甲酸进行修饰合成一端聚乙二醇、一端呋喃的亲水链，得到呋喃修饰的聚乙二醇亲水链，其结构为：

(2)马来酰亚胺疏水前药分子的制备：首先用炔丙胺与马来酸酐发生开环反应，然后在二甲苯中发生闭环反应合成炔基马来酰亚胺，然后与修饰后的带有二硫键的喜树碱发生点击反应合成带有谷胱甘肽刺激响应的马来酰亚胺疏水前药分子，其结构式为

(3)两亲性聚合物链的制备：将呋喃修饰的聚乙二醇亲水链与马来酰亚胺疏水前药分子发生双烯合成反应合成具有热敏智能调控的聚合物链，其结构式为