[发明专利]一种用于绝经后乳腺癌靶向光动力治疗的酞菁衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种用于绝经后乳腺癌靶向光动力治疗的酞菁衍生物及其制备方法。本发明利用修饰后的依西美坦的羧基，通过酯化反应将其连接在酞菁衍生物的羟基上。利用芳香化酶抑制剂依西美坦的靶向功能，可以准确定位在乳腺癌细胞，从而实现药物的精准靶向，结合酞菁的光动力效果，对乳腺癌起到更加高效的杀伤作用。该化合物合成方法简单，原料易得，成本低，副反应少，产率较高，易提纯，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物设计、合成领域，具体涉及一种用于绝经后乳腺癌靶向光动力治疗的酞菁衍生物及其制备方法。

背景技术

乳腺癌(Breast cancer)是全世界妇女最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因。在所有不同的乳腺肿瘤亚型中，最常见的是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌(所有诊断病例的70％)，且此类肿瘤约占绝经前乳腺癌的60％和绝经后乳腺癌的75％。同时，研究表明雌激素对于肿瘤的发展和存活起着关键作用。更重要的是，绝经后女性内源性雌激素可由肾上腺、乳腺组织和脂肪细胞产生的雄激素通过芳香化酶转化。因此，防治绝经后乳腺癌更具挑战性，而芳香化酶已逐渐成为设计药物的靶酶。

目前，芳香化酶抑制剂(AIs)是临床内分泌治疗乳腺癌的主要疗法之一。通过抑制芳香化酶活性，能够将雌激素水平降低90％以上，而不会干扰其他类固醇的产生。根据芳香化酶抑制剂的化学结构，可将它们分为两种亚型：甾体I型和非甾体II型。甾体类AIs是芳香化酶天然底物雄烯二酮(ASD)的类似物，因此可直接与雄激素竞争。这些AIs以共价方式结合在芳香化酶的活性位点上，导致其不可逆的失活。因此，甾体类AIs也被称为“自杀抑制剂”。另一方面，非甾体类AIs具有三唑官能团，可与芳香化酶的血红素部分反向和非共价相互作用，使酶结合位点饱和并阻止雄激素与芳香化酶以及电子转移链的结合。

其中，依西美坦是第三代甾体芳香化酶抑制剂，结构上与芳香化酶的自然底物雄烯二酮相似。由于绝经后妇女的雌激素主要是由肾上腺和卵巢的雄激素在外周组织中的芳香化酶作用下转化而产生，而依西美坦通过与芳香化酶的活性位点不可逆性结合而使其失活，从而降低绝经后妇女血循环中的雌激素水平。因此，依西美坦已在临床用于绝经后妇女的激素依赖性乳腺癌治疗。此外，依西美坦是一种中性化合物，不仅具有甾体结构，且具有高亲脂性。然而，尽管依西美坦对绝经后乳腺癌的疗效显著，但由于其不可避免的耐药性以及副作用等问题，限制了其进一步的临床应用。

基于此，在小分子靶向光敏剂研究的基础上，本发明将芳香化酶抑制剂与光动力治疗进行结合，以此来解决依西美坦在治疗绝经后乳腺癌时存在的问题以及光动力治疗本身的局限性。目前，芳香化酶抑制剂介导的PDT治疗绝经后乳腺癌的策略尚未见报道。本发明利用两亲性三缩四乙二醇将依西美坦与锌酞菁(ZnPc)共价连接得到一种新型共轭光敏剂EX-Pc，期望能够对芳香化酶过表达的肿瘤细胞具有高度选择性，进而实现光动力靶向治疗乳腺癌的目的。

发明内容

本发明的目的在于提供用于绝经后乳腺癌靶向光动力治疗的酞菁衍生物的制备方法，其通过将芳香化酶抑制剂依西美坦与三缩四乙二醇链修饰的酞菁光敏剂共价连接，使光敏剂对乳腺癌细胞具备特异性杀伤，得到了一种具有较高生物相容性，较好靶向性，毒副作用小的新型药物；本发明合成的化合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：

一种用于绝经后乳腺癌靶向光动力治疗的酞菁衍生物的制备方法，包括以下步骤：