[发明专利]一种AKT抑制剂在制备治疗乳腺癌的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种AKT抑制剂在制备用于乳腺癌治疗中逆转DNAJC12高表达引起的乳腺癌细胞在使用化疗药物治疗中的耐药性，并促进乳腺癌细胞铁死亡的药物中的应用，医药技术领域，解决了现有技术中乳腺癌治疗过程中，有大量患者存在化疗耐药的问题。本发明的AKT抑制剂在制备用于乳腺癌治疗中逆转DNAJC12高表达引起的乳腺癌细胞在使用化疗药物治疗中的耐药性，并促进乳腺癌细胞铁死亡的药物中的应用，所述AKT抑制剂为(S)‑4‑氨基‑N‑(1‑(4‑氯苯基)‑3‑羟基丙基)‑1‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)哌啶‑4‑羧酰胺，即所述AKT抑制剂为Capivasertib。本发明通过所述AKT抑制剂可逆转DNAJC12高表达引起的乳腺癌细胞在使用化疗药物治疗中的耐药性，并促进乳腺癌细胞铁死亡，从而可提高化疗药物的治疗疗效，使患者获益。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种AKT抑制剂在制备用于乳腺癌治疗中逆转DNAJC12高表达引起的乳腺癌细胞在使用化疗药物治疗中的耐药性，并促进乳腺癌细胞铁死亡的药物中的应用。

背景技术

乳腺癌是全球女性最常见的癌症类型，根据基因表达差异将乳腺癌分为LuminalA，Luminal B，人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）富集和基底样型乳腺癌。临床上常根据雌激素受体（estrogen receptor，ER），孕激素受体（progesterone receptor，PR），HER2以及增殖指标Ki67的免疫组织化学结果分为Luminal A，Luminal B（HER2+），Luminal B（HER2-），HER2+，三阴型乳腺癌。不同分子分型的乳腺癌具有不同的临床表现和预后。目前除了常规手术治疗和术后辅助放化疗外，乳腺癌新辅助化疗已成为临床II、III期，HER2阳性或三阴性乳腺癌推荐的治疗方案。新辅助化疗是局部晚期或炎性乳腺癌的规范治疗方法，可将不可手术变为可手术；将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳。新辅助化疗后的肿瘤缓解率可以较为直接地反映患者对化疗药物的敏感性，从而不仅可反映肿瘤对后续治疗的响应，也是目前研究肿瘤化疗耐药机制的重要途径。

乳腺癌的新辅助化疗于1970年引入临床，其中以蒽环类和紫杉醇类为基础的新辅助化疗是最常见的方案。2003年-2011年接受新辅化疗的Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者从12.2%提高到24%；蒽环类与紫杉类序贯方案的病理完全缓解率为11%-31%，蒽环类与紫杉类联合方案的病理完全缓解率为8%-16%。对于不同分子分型的乳腺癌，雌孕激素受体阳性乳腺癌虽然预后较好，但对化疗的敏感性最差，肿瘤可能对新辅助化疗有反应，但病理完全缓解并不常见。另外，由于缺乏治疗靶点，化疗是三阴性乳腺癌的主要治疗方法，但仍有部分患者无法从中获益。三阴性乳腺癌新辅助化疗的病理完全缓解率约30%，高于ER阳性的Luminal A和Luminal B亚型。然而，约20%的乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感；8%-10%的患者在接受新辅助化疗后出现疾病进展，甚至失去局部治疗的时机；在三阴性乳腺癌患者中，30%-50%会产生新辅化疗耐药。化疗药物耐药已成为有效治疗癌症的主要障碍。因此对乳腺癌化疗理论及耐药机制的研究，有望逆转耐药的过程。

阿霉素是蒽环类代表药物，有研究表明，阿霉素治疗可以从多个途径导致铁代谢的改变，而这也是阿霉素引起心肌受损副作用的重要原因。有研究表明，阿霉素诱导的HO-1上调通过亚铁血红素降解促进非血红素铁的积累，进而导致脂质过氧化和铁死亡。但是，目前尚未有研究报道阿霉素通过铁死亡途径导致癌细胞死亡的理论机制。