[发明专利]持续缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法

说明书

本发明属于生物医学工程技术领域，具体涉及一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法。本发明以含镁磷酸修饰壳聚糖可注射水凝胶为抗感染药物载体，通过在水凝胶预聚液中直接加入抗生素水溶液及纳米颗粒包裹的抗生素颗粒，在水凝胶成型后达到较长时间内持续缓释抗生素的目的。前期直接扩散释放其中的抗生素，中后期水凝胶中纳米颗粒包裹的抗生素通过水溶液透过脂质体膜释放出来，达到长时间持续释放抗感染药物的功能，从而达到防治骨科手术感染或者创伤性感染的功能。本发明的水凝胶安全无毒，降解后具有修复骨缺损的功能，可应用于临床所有植骨或植入器械等，可防止植入器械后的感染及创伤性感染的发生并具有促成骨效果。

技术领域

本发明属于生物医学工程技术领域，具体涉及一种持续可控缓释活性分子的全可降解可注射水凝胶的制备方法。

背景技术

骨与关节感染在临床上极为常见，且难以治疗。其中骨科假体术后感染率高达3％，术后感染是骨科手术中最严重的并发症，轻则导致假体功能丧失、骨缺损、骨坏死、肢体残疾重则危及患者生命。对于假体感染，临床上采用的方法是先通过手术将假体取出，然后在假体取出部位注射填充携载抗感染药物的人工骨，局部释放抗感染药物(通常为抗生素，如万古霉素)，而在局部用药中药物的浓度及持续释放时间非常关键，这决定着能否将细菌膜攻破，同时配合全身用药，待假体部位感染控制后再进行二次手术植入新假体。整个过程给患者带来巨大痛苦及经济负担，并加剧社会医疗资源紧张。

目前感染部位假体取出后，填充携载抗感染药物的人工骨载体为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，该材料由液态单体甲基丙烯酸甲酯在一定条件下反应而成，在液态状态下将抗生素药物，如万古霉素等加入甲基丙烯酸甲酯溶液中，而甲基丙烯酸甲酯在聚合成聚甲基丙烯酸甲酯的过程中会产生大量热，在一定程度上会影响万古霉素的抗菌性能。同时，聚甲基丙烯酸甲酯在人体内不可降解，会抑制抗感染药物释放，临床实际使用的这种方法中万古霉素释放总量不到搭载总量的20％。

现有技术(Antibacterial Hydrogel with self-healing property fo wound-healing applications.ACS Biomaterials ScienceEngineering 2021,7,5135-5143)公开了一种水凝胶，但该水凝胶含有不可降解成分，为非全可降解的水凝胶，其中缓释的抗感染药物为季胺类化合物，并且从文献中公开的数据显示该水凝胶释放抗感染药物的释放时间约为80小时(3天左右)，释放时间较短，有待进一步提高抗感染药物的释放时间。此外，现有技术(Injectable self-healing supramolecular hydrogels with conductivity andphoto-thermal antibacterial activity to enhance complete skinregeneration.Chemical Engineering Journal 2020,400,125994)还公开了一种可注射超分子水凝胶，该可注射超分子水凝胶的抗菌性能主要是修饰在壳聚糖水凝胶中的金刚烷及氧化石墨烯等，其与直接负载并缓释抗菌性能优异的抗生素差别较大，该可注射超分子水凝胶抗菌性能相对较弱，有待进一步提高，且在所述论文中见抗菌活性物质的释放曲线。另一文献(Photo-induced adhesive carboxymethyl chitosan-based hydrogels withantibacterial and antioxidant properties for accelerating woundhealing.Carbohydrate Polymers2022,278,119000)公开了一种光激发的负载季铵化合物的抗菌壳聚糖水凝胶，该水凝胶具有一定的抗菌效果，但没有抗菌活性物质释放曲线，且该水凝胶中含有不可降解成分，为非全降解水凝胶。

发明内容

针对现有的骨修复材料均存在的局限性，如临床常用的骨修复材料没有抗感染功能，现有的负载抗生素骨修复材料的抗生素释放速率过快导致防治感染效果有限等问题，提供一种能够长时间缓释抗感染活性分子，抗感染效果好，全可降解可注射的水凝胶的制备方法。