[发明专利]一种连续制备培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的方法

说明书

本发明提供了一种在微反应器内连续制备培南类抗生素中间体4‑乙酰氧基氮杂环丁酮的方法，具体为：原料3‑〔(3R)‑1’‑叔丁基二甲基硅氧乙基〕‑2‑氮杂环丁酮在金属催化剂、氧化剂和其它助剂的作用下制备4‑AA，微反应器至少包括第一级微反应器和第二级微反应器，微反应器之间通过管道串联，最后一个微反应器和反应釜通过管道连接。本发明采用微反应器实现了4‑AA的连续化制备，易于对反应控制，副反应少，提高制备过程的安全性且产率达到90％以上，能够用于商业化生产4‑AA产品。

技术领域

本发明属于化工生产技术领域，具体涉及一种培南类抗生素中间体(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-〔(3R)-1’-叔丁基二甲基硅氧乙基〕-2-氮杂环丁酮(4-AA)的制备方法。

背景技术

自从20世纪初，青霉素得到了大量的生产，在临床医学上得到广泛的应用。到了世纪末期，第三代β-内酰胺类抗生素培南类药物被研发出来，这些药物在抗革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌等细菌方面，表现出良好的活性，具有抗菌活性强、抗菌广谱、毒性及耐药性低等独特优势，成为化学药物研发的热点和细菌抗感染性疾病临床治疗的基石。

目前，在抗生素药物中，培南类抗生素和万古霉素的抗菌效果非常显著，相比之下，在安全性上，培南类药物高于万古霉素，在应用范围上，培南类药物同样高于万古霉素，甚至对于某些未知病原体引发的感染疾病，培南类药物都可以有较好的治愈效果。所以，国内外都非常重视培南类药物的研究，这也将是抗生素发展的大趋势

(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-〔(3R)-1’-叔丁基二甲基硅氧乙基〕-2-氮杂环丁酮(4-乙酰氧基氮杂环丁酮，4-AA)。它是由一个β-内酰胺环和三个手性中心构成。培南类抗生素的关键活性中心就是4-乙酰氧基氮杂环丁酮分子中含有多个手性心中和稠环结构。不同于其它内酰胺类抗生素可以通过生物发酵方法获得，目前，培南类抗生素的合成途径主要还是通过全合成来实现。4-AA是合成培南类抗生素所需要的重要中间体，如下所示：

目前工业上4-AA均采用间歇釜生产，在金属催化剂作用下，用乙醛/氧氧化氮杂环丁酮得到产物，该方法利用乙醛和氧气原位生成过氧乙酸，后继续催化氧化生成产物，存在的主要问题是生成过氧乙酸较慢，反应温度不好控制，有爆炸的危险，副反应多，产物选择性差，收率低。

相对于常规间歇釜，微反应器具有传热传质系数高，混合性能好，温度容易控制和过程安全可控等优点。微反应器有着极好的传热和传质能力，可以实现物料的均匀混合和反应热的高效传递。正是利用微反应器高效的传质传热特性，实现4-AA合成过程的热量，减少副反应的发生，提高过程安全性。因此，采用微反应器合成4-AA，为解决间歇釜合成过程存在的问题供新的方法和手段。

发明内容

为了解决现有间歇釜生产过程中存在的设备复杂、反应难控制、副反应多、目标产物选择性低等问题，本发明针对间歇釜制备4-AA过程的存在的问题，提出了一种利用微反应器连续制备培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮(4-AA)的方法，利用微反应器高效混合和优异的传质传热特性，能够强化反应过程的传质和传递反应热的能力，显著减少间歇式反应器的体积和副反应的发生，提高反应选择性和过程安全性。

本发明所提供一种在微反应器内连续制备培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮((3R，4R)-4-乙酰氧基-3-〔(3R)-1’-叔丁基二甲基硅氧乙基〕-2-氮杂环丁酮，4-AA)的方法，包括反应原料化合物I(3-〔(3R)-1’-叔丁基二甲基硅氧乙基〕-2-氮杂环丁酮)在催化剂三水合氯化钌或三氯化钌、氧化剂过氧乙酸和其它助剂的的作用下在微反应系统内发生催化氧化反应生成目标产物II，反应式如下：

优选地，所述微反应器为多个微反应器，多个反应器之间通过管道串联，最后一个微反应器和收集釜通过管道连接。