[发明专利]具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物及其制备方法、应用和载药胶束

说明书

本发明提供一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物及其制备方法、应用和载药胶束，通过使用三次电子转移活化再生催化剂原子转移自由基聚合制备出具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物P(PFPHM₉‑b‑DMAA‑b‑PEGMA₃₆₀)。该具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物P(PFPHM₉‑b‑DMAA‑b‑PEGMA₃₆₀)具有温度敏感性和较低的临界胶束浓度，且无生物毒性，可用作阿霉素的药物载体。本发明的P(PFPHM₉‑b‑DMAA‑b‑PEGMA₃₆₀)能有效包裹DOX，从而得到具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物载药胶束。该载药胶束在37℃时药物释放缓慢，有利于药物在体内的循环，降低药物的使用剂量以及减少药物对人体的副作用，而在42℃时药物快速释放，有利于在短时间内作用于病患位置，减少治疗时间。

技术领域

本发明涉及聚合物制备技术领域，且特别涉及一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物及其制备方法、应用和载药胶束。

背景技术

癌症已有数十年的研究历史，但它仍是全球最为棘手的疾病之一。化疗是传统的非靶向性治疗恶性肿瘤的方法之一。在化疗中，药物的非特异性行为会导致使用者毒副作用，特别是会损害正常的组织细胞。因此，提高药物对癌细胞的利用率和选择性对于提高抗癌药物的效果至关重要。

纳米胶束是抗癌药物阿霉素(DOX)的良好载体。因其能以受控的形式释放疏水性药物分子而受到极大关注。其中，两亲性聚合物自组装形成的纳米载药胶束在治疗癌症上具有巨大潜力，它们能够在特定条件下释放药物，实现药物的靶向释控，从而改善治疗反应并减少对身体的副作用。

肿瘤微环境相对于正常细胞具有弱酸性、低氧和某些酶表达上调等生理特性，而且肿瘤组织的温度高于正常生理组织。这些区别为热响应性纳米靶向制剂提供了新的研究方向。现有的研究中，有研究者合成了一种具有pH敏感的两亲性嵌段聚合物聚乙二醇-聚己内酯，用于运输阿霉素。此外，还有研究者合成了两亲性壳聚糖衍生物用于负载维生素B12。研究表明，当胶束的临界胶束浓度(CMC)较高时，载药胶束在到达肿瘤组织时，胶束会突然释放药物甚至会发生爆裂。发生这一现象是由于胶束稀释后不稳定而导致其在到达肿瘤组织细胞后无法形成胶束。而药物缓慢、持续的从胶束中释放可以延长药物对癌细胞的作用期，减少药物所需要的用量，甚至可以抑制毒副作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物，此聚合物具有温度敏感性和较低的临界胶束浓度，且无生物毒性，可用于作为阿霉素的药物载体。

本发明的另一目的在于提供一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物的制备方法，通过使用三次电子转移活化再生催化剂原子转移自由基聚合，制备得到具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物P (PFPHM₉-b-DMAA-b-PEGMA₃₆₀)，参数可控且适用于工业化大规模生产。

本发明提供了上述的具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物在制备具有药物缓释功能的阿霉素药物中的应用。

本发明还提供一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物载药胶束及其制备方法，该载药胶束作为阿霉素载药胶束可达到药物缓释的目的。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

本发明提出一种具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物的制备方法，包括以下步骤：

S1、通过全氟聚醚酰氟和甲基丙烯酸羟乙酯反应，得到含有烯烃结构的全氟聚醚酰氟甲基丙烯酸羟乙酯；

S2、利用2-溴异丁酸乙酯引发所述全氟聚醚酰氟甲基丙烯酸羟乙酯自聚合并引入端基溴原子，得到大分子引发剂PPFPHM-Br；

S3、在所述大分子引发剂PPFPHM-Br中引入热响应功能单体DMAA，得到P(PFPHM₉-b-DMAA)-Br；