[发明专利]一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法

说明书

本申请公开了一种盐酸氨溴索注射液，所述盐酸氨溴索注射液包含原料：盐酸氨溴索、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、胆固醇、虾青素、磷酸氢二钠、抗坏血酸、氯化钠和水。还公开了上述一种盐酸氨溴索注射液的制备方法，通过虾青素与盐酸氨溴索结合提高盐酸氨溴索注射液对光的稳定性，并对盐酸氨溴索注射液设置了三道抗氧化屏障，脂质体外层抗氧化和内层抗氧化，以及缓冲对中抗坏血酸的抗氧化，全面保证了盐酸氨溴索注射液对光、氧的稳定性。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰。适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病。

盐酸氨溴索是溴环己胺醇的盐酸盐，其分子中存在的Cl^-与许多药物存在配伍禁忌，如：奥沙利铂、洛铂、培氟沙星、氟罗沙星、曲伐沙星等。因为Cl^-将会导致奥沙利铂、洛铂降解而疗效下降甚至失效。而Cl^-对培氟沙星、氟罗沙星和曲伐沙星则会生成不溶性盐而产生沉淀。

盐酸氨溴索用无菌注射用水溶解后的pH值为5.0，pH值的升高会导致产生氨溴索游离碱的生成而沉淀，因此，不能与pH＞6.3的其他溶液混合。而大部分的弱酸强碱盐类药物，如：青霉素类、头孢类、磺胺类、巴比妥类等的钠盐基本都为偏碱性，与盐酸氨溴索存在配伍禁忌。其他也与盐酸氨溴索存在配伍禁忌。碱性药物有：呋塞米、奥美拉唑钠、泮托拉唑钠、碳酸氢钠、氨丁三醇、谷氨酸钠等。

CN102429879B公开了一种盐酸氨溴索脂质体注射剂，选用大豆磷脂酰丝氨酸和胆固醇作为脂质体主要成分，但是由于大豆磷脂酰丝氨酸来自于天然磷脂，难以提高纯度，其制备的脂质体含有杂质而导致稳定性低；此外，它是通过大豆甾醇、吐温80、海藻糖、保持脂质体膜流动性和形态完整性，但经过实验，发现此方法并未解决盐酸氨溴索的光稳定性；在制备盐酸氨溴索脂质体注射剂注射剂过程中，盐酸氨溴索完全暴露没有进行保护，也容易氧化，使得主原料不纯。本发明针对以上不足，对盐酸氨溴索脂质体注射液的制备进行了改进。

发明内容

鉴以此，本发明的目的在于提出盐酸氨溴索注射液及其制备方法，本发明的技术方案是这样实现的：

一种盐酸氨溴索注射液，所述盐酸氨溴索注射液包含原料：盐酸氨溴索、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、胆固醇、虾青素、磷酸氢二钠、抗坏血酸、氯化钠和水。

进一步的技术方案是，所述盐酸氨溴索注射液包含的原料按重量份计为：盐酸氨溴索2-5份、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺4-6份、胆固醇1-2份、虾青素0.5-1份、磷酸氢二钠1.5-2.5份、抗坏血酸1-2份、氯化钠7-12份和水900-1300份。

上述盐酸氨溴索注射液的制备方法，包括以下步骤：

(1)将磷酸氢二钠、抗坏血酸、氯化钠和水混合制成pH范围在6.8-7.2之间的缓冲溶液；该范围的pH接近中性，制备的盐酸氨溴索注射液更适合其在雾化药物中的应用；

(2)再将二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、胆固醇、虾青素加入所述缓冲溶液中，超声分散制成空脂质体溶液；其中二棕榈酰磷脂酰乙醇胺与虾青素的重量比为10-12:1。

(3)再将盐酸氨溴索与虾青素溶于氯仿甲醇溶液中，然后在65-70℃蒸发30-60min，使其充分混合后再加入所述空脂质体溶液中，超声分散后灭菌制得盐酸氨溴索注射液；其中盐酸氨溴索与虾青素的重量比为2-5:0.1；所述氯仿与甲醇的体积比为3:1。本申请发现利用氯仿和甲醇单个作为盐酸氨溴索与虾青素的溶剂，在进行旋蒸时，无法旋蒸干净，而采用氯仿与甲醇的体积比3:1时，才能完全挥发掉氯仿和甲醇，并使盐酸氨溴索与虾青素充分结合。

进一步的技术方案是，所述步骤(2)和(3)所述超声分散的温度为70-90℃，时间为15-30min。