[发明专利]一种碘海醇水解物的制备方法

说明书

本发明提供一种碘海醇水物的制备方法，该方法以碘化物和乙酰氯为原料，乙酰化反应完成后，在碱性条件下水解，然后调酸，即得碘海醇水解物；该方法操作方便，反应条件温和，中间过程不需要分离，一锅法完成制备，收率高，纯度高，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种医药中间体碘海醇水解物的制备方法。

背景技术

碘海醇，化学名称为5-[乙酰

基（2,3-二羟丙基）胺基]-N,N'-双（2,3-二羟丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，是一种应用广泛的非离子型造影剂原料。碘海醇通常通过医药中间体碘海醇水解物5-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺（CAS：31127-80-7）来制备，因此制备高纯度碘海醇水解物对获得碘海醇具有有重要意义。

目前制备碘海醇水解物主要通过两种途径：一是以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯（37441-29-5）为原料与乙酰氯进行乙酰化反应，然后在缚酸剂作用下和氨基甘油反应，制备碘海醇水解物，但该路线使用2，4，6-三碘异酞酰氯为原料，制备成本较高，且反应路线已产生二氧化硫等副产物，对设备要求高，同时制备过程需使用三乙胺等缚酸剂，对环境不友好；另一方法则是以碘化物（76801-93-9）为原料，与醋酸酐反应，反应完成后水解制备碘海醇水解物，但由于醋酸酐活性较弱，反应需要大量醋酸酐作溶剂，反应时间较长，未反应的碘化物较多，后处理产品收率较低，同样不利于大规模工业应用。因此，提供一种收率高、副产物少的碘海醇水解物制备方法，已成为本领域亟待解决的技术难题。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种碘海醇水解物的制备方法，该方法以碘化物和乙酰氯为原料，反应完成后，在碱性条件下水解，水解完成后，调酸，制备得碘海醇水解物，该制备方法反应条件温和，中间过程不需要分离，一锅法完成制备，收率高，纯度高，适合大规模工业化生产。

具体得说，本申请通过以下技术路线来实现的：

本申请首先提供了一种提供一种碘海醇水解物的制备方法，其具体步骤如下：

1）将碘化物（I）加入到有机溶剂中，搅拌，降温至0-10℃条件下，再缓慢加入乙酰氯，滴加过程中温度不超过20℃，加毕，升温至40℃-60℃进行乙酰化反应；

2）乙酰化反应完毕后，降温至0-10℃，缓慢滴加入碱性溶液，控制pH12-14之间，滴加时间约30min，加毕，升温至25℃-45℃进行酯的水解反应；

3）水解反应完毕后，降温至0-10℃，滴加酸调节pH值为5-7，有大量固体析出，搅拌2h以上,抽滤；取滤饼以纯化水洗涤后，60-80℃干燥，即获得所述碘海醇水解物（II）；

上述有机溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选N，N-二甲基乙酰胺。碘化物和有机溶剂的质量配比在1.2-2.0：1之间。

以上反应涉及的化学方程式如下：

优选的，步骤1）中所用有机溶剂与碘化物的质量比为1.2-2.0：1，优选1.3-1.5：1。

优选的，步骤1）中乙酰氯与碘化物的摩尔配比为5.5-10：1。

优选的，步骤2）中碱性溶液包括氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，氢氧化锂溶液中的至少一种，碱性溶液的浓度为10%-25%；优选氢氧化钠溶液。

优选的，步骤2）中所使用的酸包括盐酸，硫酸，磷酸，醋酸，甲酸中的至少一种，优选盐酸。

优选的，步骤3）干燥包括鼓风或真空干燥，干燥温度60-80℃，干燥时间8h以上。

与现有的碘海醇水解物的制备方法相比，本申请提供的制备方法具有以下有益效果：