[发明专利]一种靶向多模式协同治疗的pH/近红外光双重响应性纳米载药系统及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种靶向多模式协同治疗的pH/近红外光双重响应性纳米载药系统及其制备方法与应用，所述方法包括：获得四氧化三铁磁性纳米颗粒；将多巴胺溶于弱碱性缓冲液中加入到所述四氧化三铁磁性纳米颗粒中反应，后加入抗肿瘤药物反应，获得表面装载药物的聚多巴胺磁性纳米颗粒；加入催化剂混合进行交联反应，获得表面装载有抗肿瘤药物和催化剂的聚多巴胺磁性纳米颗粒；后分散于超纯水中，加入靶向分子反应，获得可实现靶向多模式协同治疗的pH/近红外光双重响应性纳米载药系统。所述系统具有pH敏感性，具有近红外光响应性，能大量消耗肿瘤内的葡萄糖，切断能量供应，达到饥饿治疗效果。

技术领域

本发明涉及纳米医学技术领域，特别涉及一种靶向多模式协同治疗的pH/近红外光双重响应性纳米载药系统及其制备方法与应用。

背景技术

最新数据显示，乳腺癌已经正式取代肺癌成为了人类最大的癌症威胁。手术切除、化疗和放疗是目前治疗乳腺癌的主要方法。但不可避免的是，这一类方法往往存在全身毒性、患者依从性差、多药耐药等问题。为了克服单一治疗的这些局限性，人们广泛采用多种治疗策略的联合治疗来实现协同抗癌效果。

在多种联合治疗技术中，光热疗法(PTT)结合化疗，通过精确控制药物释放、降低多药耐药、提高治疗效果，已成为一种很有前景的乳腺癌治疗策略。光热试剂(PTAs)可在近红外光照射下有效的将光能转化为热能，最终诱导肿瘤组织局部温度升高进而杀死肿瘤细胞，并可以减轻对正常组织造成的损伤。更重要的是，光热治疗可以提高肿瘤组织细胞膜的通透性，进而促进细胞对抗癌药物的摄取。

四氧化三铁是一种较为常见的磁性材料。近年来，其作为光热试剂在肿瘤治疗中也得到了广泛应用。更重要的是，研究表明，铁基NPs可被高浓度GSH还原Fe³⁺触发材料解体，并释放大量Fe²⁺，进一步参与细胞内Fenton反应产生活性氧(ROS)。然而，其芬顿反应活性往往受到肿瘤组织内过氧化氢含量不足的限制，因此，研究者们选择了各种不同的催化剂以增加肿瘤部位H₂O₂水平，其中葡萄糖氧化酶(glucose oxidase,GOx)或类GOx最受关注。

在催化剂作用下，葡萄糖可以有效转化为葡萄糖酸与过氧化氢，一方面切断了癌细胞的能量供应，产生肿瘤的饥饿治疗(starvation therapy,ST)效果，并有效降低肿瘤内的ATP 水平，从而提高组织的热敏感性，另一方面产生的过氧化氢可进一步用于化学动力学疗法 (CDT)，这种多模式治疗可以克服单一疗法的局限性，进而得到比单一治疗更强的治疗效果。然而，如何将催化剂和化疗药物有效整合仍然是一大挑战。另外，由于缺乏分子识别靶向性，光热剂、催化剂和化疗药物在递送过程中容易被正常组织摄取或者经体内代谢清除，这也导致了机体毒副作用以及抗肿瘤效果不佳等问题的出现，如何将其高效地传递到肿瘤细胞又是一大挑战。

因此，迫切需要一种开发能将催化剂和化疗药物有效整合且分子识别靶向性高的纳米系统。

发明内容

本发明目的是提供一种靶向多模式协同治疗的pH/近红外光双重响应性纳米载药系统及其制备方法与应用，制备得到的纳米载药系统具有pH敏感性，被载药物能够特异性地在肿瘤内环境释放；所述纳米载药系统具有近红外光响应性，在近红外光照射下产生羟基自由基及热量；所述纳米载药系统能大量消耗肿瘤内的葡萄糖，切断能量供应，达到饥饿治疗效果。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

在本发明的第一方面，提供了一种靶向多模式协同治疗的pH/近红外光双重响应性纳米载药系统的制备方法，所述方法包括：

获得四氧化三铁磁性纳米颗粒；

将多巴胺溶于弱碱性缓冲液中加入到所述四氧化三铁磁性纳米颗粒中反应，后加入抗肿瘤药物反应，获得表面装载药物的聚多巴胺磁性纳米颗粒；