[发明专利]一种抗胆碱能药物噻格溴铵的制备工艺

说明书

本发明提出了一种抗胆碱能药物噻格溴铵的制备工艺，包括如下步骤：S1、酯交换反应：以R‑1‑甲基‑3‑羟基吡咯烷和2,2‑二噻吩基乙醇酸甲酯作为起始物料于碱性条件下生成中间体；S2、溴甲基化反应：S1中所得中间体通过与溴甲烷反应生成噻格溴铵粗品；S3、精制：S2中所得噻格溴铵粗品经脱色和重结晶后得噻格溴铵成品。本发明通过在酯交换反应中使用安全、更易除去的固体碱类取代以往报道中使用的钠和氢化钠等强碱，使用醚类对中间体产品粗品进行重结晶纯化，简化了操作步骤，收率更高；对噻格溴铵粗品进行活性炭脱色和重结晶，可以获得性状更佳，纯度更高的噻格溴铵成品。

技术领域

本发明涉及制药领域，尤其涉及一种抗胆碱能药物噻格溴铵的制备工艺。

背景技术

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一类常见和多发的进行性呼吸系统疾病，包括慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、囊性纤维化等，其患病率和致死率均居高不下，是全球第三大死因(《全球卫生评估》，WHO，2020)。COPD以持续气道炎症为特征，存在炎症和炎症介质的级联反应，患者常因肺部病变或肺内气道狭窄，导致呼气和吸气时气流受限，出现呼吸困难症状。COPD的药物治疗包括使用糖皮质激素和抗白三烯类等抗炎类药物以及使用抗胆碱能药物和肾上腺β₂受体激动剂等扩张支气管药物为主，必要时需采用药物双联或三联疗法治疗(Global Initiative for ChronicObstructive Lung Disease,GOLD2022report)。

抗胆碱能药物是近年来研发进展较快的COPD治疗药物。毒蕈碱型乙酰胆碱受体(Muscarinic Acetylcholine Receptor，mAChR)是广泛分布于中枢神经和外周副交感神经的重要神经递质感受器，可以分为M₁-M₅五种受体亚型。其中分布于支气管平滑肌的M₃亚型是COPD治疗药物的主要作用靶点，M₃型是介导支气管和气管平滑肌收缩的主要乙酰胆碱受体亚型，参与黏液分泌和血管平滑肌细胞血管扩张。抗胆碱能药物通过阻断平滑肌上的M₃型受体，舒张气道平滑肌、抑制黏液分泌，从而实现全面控制症状。M₁受体主要分布于连接呼吸道的副交感神经节，抑制M₁型受体可通过切断中枢神经传导同样实现舒张支气管平滑肌的作用。M₂型受体在胆碱能神经末梢中节前定位的受体充当自身感受器，介导反馈抑制乙酰胆碱从神经释放，拮抗。理想的COPD抗胆碱能药物应拮抗M₁型和M₃型受体，对M₂型受体的亲和力较小。

目前，用于COPD治疗的抗胆碱能药物包括异丙托溴铵(Boehringer Ingelheim，1986by FDA)、噻托溴铵(Boehringer Ingelheim，2004byFDA)、氧托溴铵(BoehringerIngelheim)、格隆溴铵(Novartis，2012by EMA)、阿地溴铵(Almirall ProdesfarmaForestLaboratories Inc，2012by FDA)等，其中异丙托溴铵和氧托溴铵属于短效胆碱能受体抑制剂(Short-acting muscarinic antagonists，SAMAs)，噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵属于长效胆碱能受体抑制剂(Long-acting muscarinic antagonists,LAMAs)。

异丙托溴铵吸入制剂是最早上市SAMAs。异丙托溴铵可以与M₁型、M₂型和M₃型胆碱受体结合，但解离分解迅速，常用剂量为每日吸入3-4次，每次20-40μg，半衰期为1.6-3.6h。目前SAMAs在临床的地位逐渐被LAMAs所取代。