[发明专利]一种恩赛特韦的合成方法

说明书

本发明公开了一种恩赛特韦的合成方法，具体涉及到化合物的合成技术领域。其合成方法如下：以三聚氯氰(SM)为原料反应得到中间体C‑1；中间体C‑1与(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)甲醇发生反应得到中间体C‑2；中间体C‑2反应得到中间体C‑3；中间体C‑3再反应得到产物C‑4，即为恩赛特韦。本发明公开的合成方法简化了合成步骤，原料价格降低，收率较高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及一种恩赛特韦的合成方法。

背景技术

恩赛特韦即Ensitrelvir是日本盐野义公司和北海道大学联合研发的针对新型冠状病毒的小分子药物。这是一种3CL蛋白酶抑制剂，主要用于抑制新冠病毒及各种变异毒株的活性，从而达到治疗新冠的目的。不同于辉瑞Paxlovid (PF-07321332)，恩赛特韦能够摆脱对P450酶抑制剂(如利托那韦)的依赖，实现单药治疗新冠，无需顾忌同时需服用的其他药物因P450酶抑制作用而产生的药理反应。

其结构式为：

目前仅有BioRxiv数据库中的文章《Discovery of S-217622,a Non-CovalentOral SARS-CoV-2 3CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID-19》报道了恩赛特韦的合成方法，合成路线如下：

文章中以硫脲和溴乙烷为原料，发生取代反应生产中间体A-1。A-1经关环和上叔丁基保护得到中间体A-2。A-2经过取代反应得到中间体A-3，再脱保护得到中间体A-4，最后经过两步取代反应分别得到中间体A-5和最终产物A-6(即恩赛特韦)，总收率约5.1％。该路线较长，试剂价格昂贵，收率偏低，生产成本较高。原料气味难闻，使用三氟乙酸脱保护基对设备腐蚀性较强，不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术方案的不足，本发明旨在提供一种简化合成步骤，原料价格低，收率较高，适合工业化生产的恩赛特韦小分子药物的合成方法。

为实现上述目的，本发明提供了一种恩赛特韦的合成方法，其合成方法为：

以三聚氯氰(SM)为原料水解反应得到中间体C-1；中间体C-1与(1-甲基 -1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇反应得到中间体C-2；中间体C-2反应得到中间体C-3；中间体C-3反应得到产物C-4，即为恩赛特韦，反应方程式如下式(1)所示：

上述合成方法中所述的SM至C-1的水解反应在碱性或酸性环境下进行；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种；所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种或几种；优选为氢氧化钠或硫酸中的一种。

所述的C-1至C-2的反应需在含有反应试剂的条件下进行，所述的反应试剂选自偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。

优选地，所述的反应试剂为偶氮二甲酸二异丙酯。

上述合成方法中所述的中间体C-2至C-3的反应是中间体C-2与2,4,5-三氟苄基溴在碱作用下反应；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、三乙胺和吡啶中的一种或几种；优选为碳酸钾或甲醇钠。

上述合成方法中所述的中间体C-3再反应得到产物C-4是中间体C-3和6- 氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺在碱作用下反应；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠和双三甲基硅基胺基钾中的一种或多种；优选为双三甲基硅基胺基锂或碳酸钾。