[发明专利]一种氯硝柳胺与比卡鲁胺联合用药磁性缓释纳米递药系统及其制备方法和应用

说明书

本发明公开的一种氯硝柳胺与比卡鲁胺联合用药磁性缓释纳米递药系统的制备方法，采用聚乙二醇化的四氧化三铁纳米球为核，可实现材料制备过程中的快速分离并提高该递药系统的生物相容性；使用包封氯硝柳胺和比卡鲁胺的聚多巴胺为壳，可实现氯硝柳胺和比卡鲁胺的高载药率及在肿瘤微环境微酸条件下的缓慢释放，同时进一步提高了该系统的生物相容性；此外，该递药系统可通过纳米药物在肿瘤部位存在增强的渗透和保留效应富集于肿瘤部位，氯硝柳胺与比卡鲁胺在肿瘤部位的缓慢释放后，氯硝柳胺可降低去势抵抗性前列腺癌细胞对比卡鲁胺的耐药性，可实现去势抵抗性前列腺癌的协同治疗应用。

技术领域

本发明属于纳米材料制备及纳米医学技术领域，涉及一种氯硝柳胺与比卡鲁胺联合用药磁性缓释纳米递药系统及其制备方法和应用。

背景技术

前列腺癌已成为严重影响我国男性健康的泌尿系恶性肿瘤。在前列腺癌的进展中雄激素发挥着重要作用，使用手术和(或)药物实现的雄激素剥夺治疗经常应用于前列腺癌的治疗。比卡鲁胺是一种非甾体抗雄激素药物，能够有效阻断雄激素受体的活性从而抑制雄激素敏感性前列腺癌的生长。虽然在早期比卡鲁胺联合其它雄激素剥夺治疗前列腺癌可以获得较好的效果，但很快会复发且对比卡鲁胺产生耐药，成为去势抵抗性前列腺癌。去势抵抗性前列腺癌患者预后差，平均生存期不足两年。

目前研究表明，去势抵抗性前列腺癌对比卡鲁胺产生耐药性是由于该肿瘤细胞过度表达AR-V7引起。氯硝柳胺是被一种美国食品药品管理局(FDA)批准的驱虫药，被鉴定为一种有效的AR-V7抑制剂，可以显著下调AR-V7蛋白的表达，并抑制AR-V7转录活性和减少AR-V7到PSA启动子的招募。因此，氯硝柳胺可以靶向AR-V7，扭转去势抵抗性前列腺癌对比卡鲁胺的耐药，并且氯硝柳胺与比卡鲁胺联合用药可协同治疗去势抵抗性前列腺癌。但氯硝柳胺几乎不溶于水，在pH值为8-10范围内及一些有机溶剂(如乙醇、DMSO)中溶解度增加。该药物的这些物理化学特性促使他需要一种药物递送平台来发挥其抗癌活性。

纳米技术已广泛应用于肿瘤化疗药物的递送。纳米药物递送系统可以通过被动靶向富集于肿瘤部位，即纳米药物在肿瘤部位存在增强的渗透和保留效应。

目前关于氯硝柳胺纳米药物递送的研究非常少见，关于氯硝柳胺协同比卡鲁胺的纳米递药系统更是未见报道，已有材料其制备过程复杂，药物负载效量低，药物释放速度过快，缺乏主动靶向前列腺肿瘤部位的能力，此外仅使用氯硝柳胺一种药物，因此限制了其疗效。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种氯硝柳胺与比卡鲁胺联合用药磁性缓释纳米递药系统及其制备方法和应用，该制备方法操作简单，反应条件温和。经该方法制得的纳米递药系统粒径均一、水溶性好、生物安全性好、药物负载量高，可在外加磁场的协助下富集于前列腺肿瘤部位并缓慢释放氯硝柳胺与比卡鲁胺，二者协同增强治疗前列腺癌的能力。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了一种氯硝柳胺与比卡鲁胺联合用药磁性缓释纳米递药系统的制备方法，包括以下步骤：

S1：采用水热法合成聚乙二醇化的四氧化三铁纳米球；

S2：将氯硝柳胺、比卡鲁胺和多巴胺在无水乙醇中通过非共价相互作用，制备含有氯硝柳胺、比卡鲁胺和多巴胺的复合物溶液；

S3：向S2制得的复合物溶液中加入S1制得的聚乙二醇化的四氧化三铁纳米球，并采用Tris-HCl缓冲液进行聚合，得到固态聚合物；

S4：通过外加磁场将步骤S3中的固态聚合物分离，再经过洗涤、干燥，制得氯硝柳胺与比卡鲁胺联合用药磁性缓释纳米递药系统。