[发明专利]含1,3,4-噻二唑酰胺的没食子酸类衍生物及制法与用途

说明书

本发明是一种含1,3,4‑噻二唑酰胺的没食子酸类衍生物。本发明还涉及该类衍生物的合成方法：先将没食子酸制成3,4,5‑三羟基苯甲酰异硫氰酸酯，然后与取代的芳香酰肼反应制成1‑(取代芳香酰基)‑4‑(3,4,5‑三羟基苯甲酰基)氨基硫脲，然后在酸性条件下成环得到N‑(5‑取代‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)‑3,4,5‑三羟基苯甲酰胺类化合物。本发明原料易得，反应条件温和，合成方法操作简单安全、环境污染小、后处理方便。本发明合成出的此类化合物对副溶血弧菌和哈氏弧菌都有抑制作用。

技术领域

本发明涉及药用化合物的制备领域，具体涉及含1,3,4-噻二唑酰胺的没食子酸类衍生物，本发明还涉及其制备方法和用于抑制副溶血弧菌和哈氏弧菌的用途。

背景技术

副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)和哈氏弧菌(Vibrio harveyi)是一种革兰氏阴性杆菌，广泛分布于水生环境、海洋动物的体表以及海洋沉积物中，是水产养殖过程中导致鱼类、虾类、贝类等死亡的常见致病菌。副溶血弧菌也是一种高发性食源性致病菌，可通过污染水产品导致人类食物中毒，人类感染后主要临床症状为恶心、腹泻、呕吐和低烧，严重患者甚至出现脱水、休克昏迷。哈氏弧菌是发光性弧菌病的主要病原，能够感染多种海洋脊椎动物和无脊椎动物，发病的症状和病理随种类的不同而有所差异，但其典型症状为角膜不透明和眼球突出。目前防治细菌病仍以抗生素等化学合成药为主，然而长期使用抗生素会导致耐药菌株不断出现。因此，海水养殖生产对新型抗菌药的需求日益加剧，寻找新的先导化合物或化合物骨架并开发出新型水产抗菌药已成为当前水产病害防控研究的热点。

五倍子是我国传统中药材之一，具有抑菌、止泻和止血等作用，对水产病原菌的抑菌活性良好稳定。没食子酸是五倍子的主要有效成分，是化学结构最简单的天然多酚类化合物，生物活性丰富，如抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、抗炎等，对革兰氏阴性菌和阳性菌均具有广泛的抑制作用，有望成为新一代抑菌药物。

1,3,4-噻二唑类化合物是一类重要的五元杂环化合物，其“N-C-S”的结构骨架能够与生物体内的金属离子形成配合物，表现出良好的生物活性，尤其在抗菌方面，目前已经成功研发出多种杀菌剂。酰胺结构同样存在于很多抗菌药物中，如双炔酰胺、氟吡菌胺和噻唑菌胺等。众多含1,3,4-噻二唑酰胺结构的化合物被合成出来，相关研究表明该类化合物具有很好的生物活性，包括抗菌、除草、杀虫以及抗病毒等，目前临床上含有1,3,4-噻二唑酰胺结构的药物主要包括杀菌剂甲噻诱胺和抗生素头孢唑啉等。所以研发含1,3,4-噻二唑酰胺结构的新的化合物具有重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的含1,3,4-噻二唑酰胺的没食子酸类衍生物。

本发明所要解决的另一个技术问题在于提供了一种快速、高效合成含1,3,4-噻二唑酰胺的没食子酸类衍生物的方法。

本发明另一个目的在于提供上述含1,3,4-噻二唑酰胺的没食子酸类衍生物在抑制哈氏弧菌和副溶血弧菌方面的应用。

为了解决以上技术问题，本发明提供了一种含1,3,4-噻二唑酰胺的没食子酸类衍生物，其结构式如下式所示：

R选自4-ClC₆H₄-，4-FC₆H₄-，3-OCH₃C₆H₄-，4-BrC₆H₄-，C₄H₃S-，2-FC₆H₄-，C₆H₅-，4-OHC₆H₄-，或者4-CH₃C₆H₄-。