[发明专利]含7-氨基头孢烷酸的1,3,4-噻二唑衍生物及制法与用途

说明书

本发明是一种含7‑氨基头孢烷酸的1,3,4‑噻二唑衍生物。本发明还涉及该类衍生物的合成方法：将不同取代的苯甲酸或苯甲酰氯制成取代苯甲酰基异硫氰酸酯；然后将取代苯甲酰基异硫氰酸酯(或者取代苯甲酰氯)与2‑氨基‑5‑巯基‑1,3,4‑噻二唑反应生成含酰胺基硫脲结构(或含酰胺结构)的1,3,4‑噻二唑，并将其作为反应原料与含氯乙酰胺结构的7‑氨基头孢烷酸发生卤化反应生成系列目标产物，即含7‑氨基头孢烷酸的1,3,4‑噻二唑衍生物。本发明原料易得，反应条件温和，合成方法操作简单安全、环境污染小、后处理较方便。合成出的此类化合物对哈氏弧菌、副溶血弧菌有较强抑制作用。

技术领域

本发明涉及药用化合物制备领域，具体涉及含7-氨基头孢烷酸的 1,3,4-噻二唑衍生物，本发明还涉及该衍生物的合成方法和用于抑制哈氏弧菌及副溶血弧菌的用途。

背景技术

引起海水养殖鱼类弧菌病的弧菌主要包括副溶血弧菌、鳗弧菌、哈维氏弧菌、霍乱弧菌和创伤弧菌等等，是海洋环境中最常见的细菌类群之一，广泛分布于近岸、河口海区的海水和生物体中，受水体环境、季节、温度等等综合因素的影响较大，是一类条件致病菌。弧菌不仅会引起鱼类发病，某些种类也会造成人或其他动物发病。

副溶血弧菌是一种嗜盐性细菌，能感染海水鱼类、对虾、甲壳类等多种水产动物，同时是引起我国特别是沿海地区细菌性食物中毒危害的首要食源性致病菌，食用被副溶血性弧菌污染的生的或未煮熟的海鲜可能引起急性肠胃炎，副溶血性弧菌引起的急性肠胃炎在细菌性食物中毒排首位。当水产养殖动物在不良的环境条件下，会诱发疾病的产生。

哈氏弧菌感染对象广泛，对水产养殖生物尤其对虾的危害严重，该菌对水产养殖动物尤其是对虾的危害严重，曾引起澳大利亚、印度、印度尼西亚、泰国、菲律宾及我国对虾育苗场斑节对虾幼体的大量死亡。该菌还可引起养殖鱼类感染死亡，例如鲈鱼、大黄鱼以及石斑鱼等，给海水养殖业造成了巨大的经济损失。

对于弧菌病的防治手段有药物防治、免疫防治和生态防治。目前，控制水产动物弧菌病的抗菌药物治疗，主要包括青霉素、链霉素、诺氟沙星，新诺明和磺胺药等，但长期使用出现耐药性菌株。因此，寻找新的先导化合物或化合物骨架修饰、简化并开发出新型水产抗菌药是当前水产病害防控研究的热点之一。

1,3,4-噻二唑是一种含有氢结合域、硫原子和双电子供体氮的五元芳环体系，易与其它分子形成氢键、金属离子配位、疏水作用和耦合作用等等。近几十年来，研究表明噻二唑环是具有广谱生物活性的重要框架。含噻二唑核的化合物具有抗癌、抗炎、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗惊厥和抗寄生虫等多种活性。被广泛应用于医药、农药和材料化学领域，尤其在抗菌方面，目前已经成功研发出多种杀菌剂，例如抗黄单孢杆菌的敌枯唑以及具有广谱抗菌性的噻菌铜等。

鉴于此，探索合成噻二唑酰胺类衍生物不仅丰富了噻二唑酰胺类衍生物的种类，而且为噻二唑酰胺类药物抑菌活性的筛选提供了参考，同时对于我国海水养殖业的发展也具有十分积极的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的含7-氨基头孢烷酸的1,3,4-噻二唑衍生物。

本发明所要解决的另一个技术问题是提供了一种快速、高效合成含7-氨基头孢烷酸的1,3,4-噻二唑衍生物的方法。

本发明的再一个目的在于提供上述含7-氨基头孢烷酸的1,3,4-噻二唑衍生物在抑制哈氏弧菌和副溶血弧菌方面的应用。

为了解决以上技术问题，本发明提供了一种含7-氨基头孢烷酸的1,3,4-噻二唑衍生物，其特点是：其结构式如下式I或式II所示：

式I中，所述的R₁选自H-，3,4,5-tri-OH-，4-Cl-，4-OH-， 4-NO₂-或者4-Br-；