[发明专利]一种N-乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法

说明书

本发明提供了一种N‑乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法，本发明通过大量实验和创新性的研究发现，通过无水乙醇和甲苯的使用，可以成功将毒性较大的苯替换为毒性较低的溶剂，通过热汽压缩机的使用，使得热气可以二次循环使用，使得能耗大大降低，实现了节能环保。

技术领域

本发明涉及维生素B6的合成，具体涉及其中间体N-乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法。

背景技术

维生素B6(Vitamin B6)又称吡哆素，其包括吡哆醇、吡哆醛及吡哆胺，在体内以磷酸 酯的形式存在，是一种水溶性维生素，遇光或碱易破坏，不耐高温。吡哆醇耐热，吡哆醛和 吡哆胺不耐高温。市场上，维生素B6主要以盐酸吡哆醇形式出售。

维生素B6为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，尤其是和氨基酸代谢有 密切关系。临床上应用维生素B6制剂防治妊娠呕吐和放射病呕吐。同时可以用于治疗动脉 硬化、秃头、胆固醇过高、膀胱炎、低血糖症、精神障碍、肌肉失调、神经障碍、怀孕初期的呕吐、超体重、手术后呕吐、对太阳光敏感等。近些年还发现了维生素B6可以抢救异烟 肼中毒、治疗贫血、治疗白细胞减少症、治疗智力发育迟滞、治疗口腔溃疡、治疗动脉硬化 及血栓栓塞性疾病、回乳、治疗帕金森综合征等。

工业上通常采用化学合成法生产维生素B6，主要有吡啶酮法、噁唑法和其他微生物法。

“吡啶酮法”是以氯乙酸为起始原料，经酯化、取代、环合等反应合成维生素B6的方法，1936年首次合成维生素B6，并证明了与天然提取物具有相同的化学结构和生物活性，此后，世界各国积极开展维生素B6合成研究，从而促进了维生素B6工业的快速发展。

20世纪60年代，Firestone RA等以N-甲酰丙氨酸乙酯为起始物，经环合得到关键中 间体4-甲基-5-乙氧基噁唑，然后与亲双烯体进行Diels－Alder反应，再经转化处理后得到 维生素B6。这一合成路线具有原料易得、收率高等优点，该方法后来被简称为“噁唑法”。 “噁唑法”应用于生产后显著降低了生产成本，从而导致维生素B6售价大幅下降。

与“吡啶酮法”相比，“噁唑法”有了很大进步，但也存在一定不足。例如噁唑中间体合成过程中用到有毒溶剂苯和强腐蚀性的三氯氧磷，维生素B6粗品精制工艺较为复杂等。

在噁唑法生产维生素B6过程中，有两个重要的中间体化合物：N-乙氧草酰丙氨酸乙酯 和4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。

其中N-乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法中报道较多的为：将α-氨基丙酸、工业草酸、 盐酸、乙醇、苯加至反应容器内，加热精馏脱水酯化；加入草酸二乙酯和碱于酯化反应液中 进行反应，制备得到N-乙氧草酰丙氨酸乙酯。其反应路径如下所述：

在该反应中使用了有毒溶剂苯，使得后续反应和废水废液处理非常复杂，对员工身体健 康有较大危害。

罗氏(上海)维生素有限公司采用溶剂替代技术，革除丙氨酸酯化阶段带水剂苯，开发 了国内首条无苯维生素B6生产工艺。新的无苯生产工艺减轻了生产对环境的影响，改善了 操作条件，但由于替代溶剂价格相对较高，工艺复杂性增加，生产成本有所上升。

如何避免使用有毒溶剂苯，减少对员工身体健康的损害以及减轻对环境的污染和破坏， 同时要实现工艺简单可行、成本不增加，是一个迫切需要解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种N-乙氧草酰丙氨酸乙酯的制备方法，本发明通过大量实验和创新性 的研究发现，通过无水乙醇和甲苯的使用，可以成功将毒性较大的苯替换为毒性较低的溶剂， 通过蒸汽压缩机的使用，使得蒸汽可以二次循环使用，使得能耗大大降低，实现了节能环保。