[发明专利]一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用，该方法包含：将化合物I或其对映体为起始原料，在有机溶剂中，在酸催化剂作用下于惰性气体氛围下，以环戊烯或者环戊醇为烷基化试剂发生傅克烷基化反应，得到制备膦配体化合物Baryphos的关键中间体化合物IV。本发明的方法，能够通过简单的傅克反应一步反应直接得到纯度较高的中间体，后处理简便，且对设备要求不高、操作简单，大大降低了生产成本，工艺更加高效绿色，能适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用。

背景技术

具有轴手性的邻位四取代联芳基结构广泛存在于药物和天然产物分子中。许多具有独特优势的手性催化剂和配体也是基于轴手性的联芳基骨架发展而来。在所有构建轴手性联芳基结构的策略中，不对称偶联无疑是最为简洁且直接的方法之一。通过不对称偶联合成具有轴手性的联芳基结构，尤其是邻位四取代联芳基化合物的挑战在于提高偶联反应的反应活性和对映选择性。

中国科学院上海有机化学研究所汤文军团队前期利用基于苯并氧杂膦烷结构的P-手性单膦配体和底物之间的次级相互作用发展了用于合成轴手性邻位三取代联芳基化合物的不对称Suzuki-Miyaura偶联反应(J.Am.Chem. Soc.2014,136,570-573)。为了实现具邻位四取代轴手性联芳基的高效不对称合成，研究团队在该工作中提出了新的偶联模式，即通过手性配体分别与两个偶联底物产生次级相互作用来调控反应的对映选择性。根据这一设想，研究团队设计了含有叔醇作为氢键供体的手性膦配体。经过对配体结构的优化，该团队最终设计了含有两个环戊基的手性膦配体BaryPhos，并发展了一个高效、普适的不对称Suzuki-Miyaura偶联反应(J.Am.Chem.Soc.2020,142, 8036–8043)。

对于膦配体BaryPhos的现有合成路线如下图1所示，从化合物I出发，采用NBS进行溴化得到溴代产物II，随后溴代产物II与环戊烯基频哪醇硼酸酯在金属钯的催化下进行Suzuki偶联得到双环戊烯基取代产物III，再通过Pd(OH)₂/C的催化氢化还原烯烃双键得到环戊基取代的产物IV，化合物 IV可以经过二异丙基氨基锂去质子化后与丙酮发生亲核加成反应、还原反应得到膦配体Baryphos。该制备路线中，为了制备环戊基取代产物IV，一方面需要用到昂贵的环戊烯基频哪醇硼酸酯，且高达5当量；另一方面在Suzuki 偶联和还原过程都用到贵金属钯，且需要涉及易燃易爆的氢气还原条件，导致该路线合成成本高、存在安全风险，不易放大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种膦配体Baryphos中间体的制备方法及其应用，解决了现有膦配体Baryphos制备中原有路线中采用贵金属钯催化的偶联反应和钯催化氢化还原两步反应中原料昂贵、氢化工艺风险性高的问题，能够通过简单的傅克反应一步反应直接得到纯度较高的中间体。

为了达到上述目的，本发明提供了一种膦配体Baryphos中间体的制备方法，其特征在于，该方法包含：

将化合物I或其对映体为起始原料，在有机溶剂中，在酸催化剂作用下于惰性气体氛围下，以环戊烯或者环戊醇为烷基化试剂发生傅克烷基化反应，得到制备膦配体化合物Baryphos的关键中间体化合物IV或其对映体；其中，所述的酸催化剂为Lewis酸或质子酸；所述有机溶剂选自芳烃类溶剂和/或卤代烃类溶剂。

优选地，所述环戊烯或者环戊醇与化合物I或其对映体的摩尔比值至少为2。

优选地，所述环戊烯或者环戊醇与化合物I或其对映体的摩尔比值为 2～4。

优选地，所述的酸催化剂为Lewis酸时，所述的酸催化剂与化合物I或其对映体的摩尔比值为1～2；所述的酸催化剂为质子酸时，所述的酸催化剂与化合物I的摩尔比值为0.1。