[发明专利]腺苷酸环化酶抑制剂在制备用于治疗癫痫及其相关疾病的药物中的用途

说明书

本发明提供了腺苷酸环化酶抑制剂在制备用于治疗癫痫及其相关疾病的药物中的用途。尤其涉及抑制AC1的药物NB001和抑制红藻氨酸受体的药剂UBP310以及它们的组合物在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。本发明组合运用了药理学、电生理学、遗传学和行为学等方法，以揭示了ACC到纹状体的皮层纹状体环路在癫痫中的作用，以及该环路中KA受体的功能。癫痫样活动导致KA受体的作用上调。结果表明，KA受体和AC1是抗癫痫药和神经保护剂的潜在治疗靶标，AC1抑制剂和KA能够用于治疗癫痫。

技术领域

本发明涉及腺苷环化酶抑制剂和红藻氨酸受体(Kainate receptor，KAR)拮抗剂在制备治疗癫痫药物中的用途。

背景技术

癫痫是一种破坏性的神经系统疾病，严重时会导致脑功能障碍和死亡，俗称“羊角风”或“羊癫风”。迄今为止全世界大约有5000万的癫痫患者。该病的发生机制非常复杂并具有反复性，突发性等特点：任何形式的脑损伤，包括大脑组织结构及代谢异常或者关键分子的改变都可引起癫痫的发作。考虑到癫痫发病机制和治疗手段的研究一直是神经科学中的研究难题，我们认为加强对癫痫发生的神经机制研究以加深对该疾病的理解，继而获得行之有效的治疗方法是基础和临床研究中的关键所在。神经元兴奋性或兴奋抑制平衡的改变已被证明是癫痫发作的主要机制，而这种改变的分子决定因素仍有待确定。可以通过阻断抑制性突触传递或激活兴奋性突触传递来急性诱导癫痫发作。当前可有效控制癫痫发作的抗癫痫药物主要作用于电压门控Na⁺通道或Ca²⁺通道，以改变神经元兴奋性。然而，尽管这些抗癫痫药物治疗降低了大脑中的整体神经元兴奋性，但唯一可用的药物治疗仅靶向作用于其症状，而不能更本性消除癫痫的发生(Peruccaand Meador,2005；Goldenberg,2010)。因此，亟需寻找替代的抗癫痫药物靶标。

颞叶癫痫(TLE)是一种人类中常见的癫痫类型。复发性发作起源于内侧或外侧颞叶，例如海马。很少的研究还报道复发性发作可能传播到多种结构，包括杏仁核、纹状体和新皮质(Lothman等,1991)。额叶癫痫是第二类常见的癫痫发作类型，但由于额叶涉及动机、社交和认知等功能导致额叶癫痫很难被研究。前扣带回皮层(anterior cingulatecortex，ACC)被认为是边缘额叶皮层的一部分，也是检测癫痫发作最困难的脑区域之一。因此，为了有效地控制癫痫的发病率，临床以及科研工作者仍面临巨大挑战。

红藻氨酸受体(kainate receptor，KAR)由离子型谷氨酸受体家族组成，该家族由五个亚基的组合组成：GluK1-GluK5。谷氨酸类似物红藻氨酸是一种强效的神经毒素，很早就已知其通过激活红藻氨酸受体来诱导行为性和电生理性癫痫发作。红藻氨酸已在实验中被广泛用于诱导急性脑发作，并且作为TLE的一种慢性模型，在重复处理之后具有与在患有TLE的人患者中观察到的特征类似的特征。红藻氨酸注射产生了通过KAR介导的突触前GABA释放的抑制以及谷氨酸能神经元的突触后KAR激活介导的急性癫痫发生(Lerma andMarques,2013)。多项研究表明，KAR受体亚基GluK1在发作活动中具有重要作用(Falcon-Moya等,2018；Schubert和Albrecht,2008；Smolders等,2002)。在大鼠杏仁核切片中，高浓度ATPA诱导了自发性癫痫样爆发(Li等,2001)，并且GluK1拮抗剂阻止了大鼠中通过毛果芸香碱(pilocarpine)或电刺激诱导的海马发作(Smolders等,2002)。体内ATPA的全身施用实际上诱导了海马和杏仁核中的发作。在GluK1^-/-小鼠中这种作用被消除(Fritsch等,2014)。然而，KAR在致癫痫活动中的作用仍是争论的问题。尚未阐明红藻氨酸是否作为激动剂激活KAR以介导发作的诱导，或者在致癫痫作用下KAR的作用是否被直接上调。目前尚无基于KAR信号传导的在人中使用的抗惊厥治疗。