[发明专利]氟维司群衍生物及氟维司群衍生物制备方法和应用

说明书

本发明涉及氟维司群衍生物及氟维司群衍生物制备方法和应用，氟维司群衍生物具有式(I)或式(II)所示结构：上述氟维司群衍生物能够有效地提高生物利用度。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及氟维司群衍生物及氟维司群衍生物制备方法和应用。

背景技术

ICI 164,384是首个选择性的雌激素拮抗剂，且没有类雌激素作用。在此基础上开发出了药物氟维司群。氟维司群是由Astrazeneca公司开发的用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。是唯一在他莫昔芬作用失败后可广泛用于临床的抗雌激素药物。氟维司群是全新的乳腺癌内分泌治疗药物，高亲和地结合，阻断并下调雌激素受体数量并加速了雌激素受体功能的丧失，发挥了单纯抗雌激素作用且无受体的激动作用，所以氟维司群既是雌激素受体拮抗药，同样也是雌激素受体下调药。FDA2002年4月批准上市；英国2004年4月批准上市，现在欧洲等10个国家上市，国内于2010年6月批准。商品名芙仕得，肌肉注射液，每月给药一次，每次剂量250mg或500mg。

在氟维司群的临床使用和生物活性研究过程中，人们逐渐的发现了氟维司群的生物利用度较低，严重影响疗效，故如何提高生物利用度成为了主要该类化合物结构改造的主要方向。

发明内容

基于此，有必要提供一种能够提高生物利用度的氟维司群衍生物及氟维司群衍生物制备方法和应用。

一种氟维司群衍生物，具有式(I)或式(II)所示结构：

X为S或S＝O；

R₁选自：取代或未取代的C_1-16烷基、取代或未取代的C_1-16烷氧基、取代或未取代的3-20元环烷基、取代或未取代C_2-16烯基、取代或未取代的C_2-16炔基、取代或未取代的3-20元杂环基、取代或未取代的5-20元芳基、或取代或未取代的5-20元杂芳基；

R₂和R₅各自独立地选自：H、取代或未取代的C_1-16烷基或-COR₆；

R₃和R₄各自独立地为H或羟基保护基；

R₆为H或C_1-16烷基；

L为

氟维司群衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将式(III-1)所示化合物进行氧化，获得式(III-2)所示化合物；

将式(III-2)所示化合物的OH上保护基，获得式(III-3)所示化合物；

式(III-3)所示化合物与含炔基格式试剂进行反应，获得式(III)所示化合物；

其中，X为S或S＝O；R₃′为羟基保护基。

上述氟维司群衍生物、上述制备方法制备而成的氟维司群衍生物、上述氟维司群衍生物的药学上可接受的盐、或上述制备方法制备而成的氟维司群衍生物的药学上可接受的盐在制备雌激素受体拮抗药物和/或雌激素受体下调药物中的应用。

一种药物组合物，包括第一药物和第二药物，其中，所述第一药物包含有上述氟维司群衍生物、上述制备方法制备而成的氟维司群衍生物、上述氟维司群衍生物的药学上可接受的盐、或上述制备方法制备而成的氟维司群衍生物的药学上可接受的盐；所述第二药物为EGFR抑制剂和/或HER2抑制剂。