[发明专利]一种2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种2‑甲硫基‑4‑嘧啶酮的制备方法，属于医药技术领域。本2‑甲硫基‑4‑嘧啶酮的制备方法，包括4‑羟基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸乙酯的制备：4‑羟基‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸乙酯；4‑羟基‑2‑(甲硫基)嘧啶‑5‑羧酸的制备：2‑甲硫基‑4‑嘧啶酮的制备：将4‑羟基‑2‑(甲硫基)嘧啶‑5‑羧酸经催化剂加热脱羧，制备2‑甲硫基‑4‑嘧啶酮。本发明避开使用价格昂贵的碘甲烷，以S‑甲基异硫脲硫酸盐与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯作为起始原料，便宜易得污染小，水解过程简单，收率高，以吡啶作为碱性催化剂脱羧效果显著，这些步骤后处理方便，易于在工业上实施。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法。

背景技术

2-甲硫基-4-嘧啶酮是制备利匹韦林重要的中间体。利匹韦林是一种非核苷类HIV-1(NNRTI)抑制剂，用于治疗艾滋病患者。由美国Tibotec Therapeutics公司开发和研制出来的。在2011年5月20日，美国FAD批准了该药的上市。利匹韦林对野生型和突变病的毒株都有高效的抗病毒活性，安全性和耐受性好；其半衰期长、可随餐口服，降低了病人的药物负担。所以研究该药的合成很有意义。

2-甲硫基-4-嘧啶酮目前的合成方法主要有两种：

第一种，以2-硫脲密啶为原料，以氢氧化钠为催化剂，与碘甲烷回流反应24h。此方法收率有82％，但是碘甲烷价格昂贵。

第二种，以甲酰乙酸乙酯为起始原料，以乙醇作为溶剂，与S-甲基异硫脲在0-10℃下反应3h。此方法收率高达95％。但是原料甲酰乙酸乙酯和S-甲基异硫脲在自然界都不稳定存在，S-甲基异硫脲必须成盐保护，而甲酰乙酸乙酯是由甲酸甲酯和乙酸乙酯合成，此方法不是单独得到甲酰乙酸乙酯。

发明内容

本发明为了解决上述技术问题提供一种2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法，避开使用价格昂贵的碘甲烷，原料稳定便宜，没有采用危险工艺，适合工业化生产。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：本2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备方法包括：

S1：4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的制备：将S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯在乙醇-氢氧化钠溶液中反应，得到中间体1，将中间体1和1N盐酸反应，制备4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯，反应式如下：

S2：4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸的制备：将4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯溶于浓度为2.7mol/L的氢氧化钠溶液中，加热水解进行反应，得到中间体2，将中间体2与1N盐酸反应，制备4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸，反应式如下：

S3：2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备：将4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸经催化剂加热脱羧，制备2-甲硫基-4-嘧啶酮，反应式如下：

有益效果：以S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯作为起始原料，便宜易得污染小，水解过程简单，收率高，以吡啶作为碱性催化剂脱羧效果显著，这些步骤后处理方便，易于在工业上实施。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，步骤S1中，S-甲基异硫脲硫酸盐与乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1-1.2。

采用上述进一步的有益效果是：增加其中一种反应物，使整体反应收率更高。

进一步，步骤S1中，在所述乙醇-氢氧化钠溶液中，其体积比为：1:1，，所述氢氧化钠溶液的浓度为7.1mol/L。

采用上述进一步的有益效果是：使整体反应收率更高。