[发明专利]一种恶拉戈利中间体1、中间体2的制备方法及应用

说明书

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种恶拉戈利中间体1、中间体2的制备方法及应用。本发明所提供的恶拉戈利中间体1的制备方法首先将恶拉戈利中间体1粗品在溶剂中加热溶解，降温至室温或加入水并混合均匀，然后加入晶种，降温结晶，得精制的恶拉戈利中间体1。本发明所提供的恶拉戈利中间体2的制备方法由精制的恶拉戈利中间体1经过在酸性反应液中反应得到。以上制备方法所得恶拉戈利中间体1和恶拉戈利中间体2纯度高，可以有效保证由其制得的恶拉戈利原料药的纯度，使得恶拉戈利原料药的合成操作更加简便，连贯，安全可控，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种恶拉戈利中间体1、中间体2的制备方法及应用。

背景技术

恶拉戈利(Elagolix)是目前唯一一款口服给药的非肽小分子促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，通过与脑垂体中的GnRH受体竞争性结合来抑制内源性GnRH信号传导。给药会对黄体生成素和卵泡刺激素产生剂量依赖性抑制，降低卵巢性激素、雌二醇和黄体酮的血药浓度。2018年7月，该药获得FDA批准，用于治疗患有中度至重度子宫内膜异位症疼痛的女性。值得一提的是，恶拉戈利是十年来首个获FDA批准用于该适应症的口服疗法。

该药具有安全、有效、可口服、方便、快捷等诸多优点，在子宫内膜异位症患者药物治疗领域具有良好的发展应用前景。

在现有的公开技术中，中间体1和中间体2是恶拉戈利合成中的关键中间体，其结构如下所示：

若希望获得高纯度的恶拉戈利原料药，必须要获得高纯度的中间体1、中间体2或者是两者。但中间体1和中间体2的粗品均为泡沫状固体，精制难度较大，而若不能获得高纯度的中间体1、中间体2，则会带来恶拉戈利后处理操作繁琐、杂质含量超标、精制困难等不宜工业化生产的技术难题。现有技术中所记载的中间体1的后处理方式有柱层析纯化，但柱层析纯化不利于工业化的放大生产，而如何获得高纯度的中间体2也未见文献报道。因此，开发出一种恶拉戈利中间体的制备方法或精制方法对恶拉戈利原料药的制备工艺有着重要的意义。

发明内容

针对以上技术问题，本发明提供一种恶拉戈利中间体1、中间体2的制备方法及应用，该制备方法工艺过程操作简便，反应连贯性强，过程安全可控，能够获得高纯度的中间体1和中间体2，进而能够制得符合ICH标准的恶拉戈利。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：

第一方面，本发明提供一种恶拉戈利中间体1的制备方法，具体包括以下操作：将恶拉戈利中间体1粗品在溶剂中加热溶解，降温至室温或加入水并混合均匀，然后加入晶种，降温结晶，得精制的恶拉戈利中间体1，所述溶剂包括乙腈、丙酮、DMF、四氢呋喃、低级醇和水的至少一种，所述低级醇包括甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。

利用上述方法能够获得高纯度的中间体1，利用所得的精制中间体1制备中间体2时，无需重结晶，即可得到最大杂质含量≤0.1％的中间体2。

结合第一方面，加热溶解后加入水并混合均匀。中间体1不溶于水，故先将中间体1粗品溶于溶剂中，再依次加入水和晶种使中间体1析出，得到的中间体1收率和纯度均较高，收率≥74％，纯度≥97％。

优选地，所述溶剂与加热溶解后加入的水的体积比为0.25～60:1。

优选地，所述加热溶解的温度为50～85℃，降温结晶的温度为降温至5～15℃。

结合第一方面，所述中间体1粗品的制备方法为：

将中间体6和D-Boc-苯甘氨醇甲磺酸酯溶于有机溶剂中，加入碳酸钾加热反应，反应完成后将所得的反应液浓缩至原体积的1/10～1，倒入1～10倍体积的水中，或者将1～10体积水倒入反应液中，实施上述操作后反应液中有大量固体析出，过滤得中间体1粗品。