[发明专利]一种TREX1基因变异引起的疾病的治疗靶点及其应用

说明书

本发明公开了一种TREX1基因变异引起的疾病的治疗靶点及其应用，具体为抑制或阻止cGAS去甲基化的试剂在制备治疗由TREX1基因变异引起的Aicardi‑Goutières综合征(AGS)的药物中的应用；还公开了KDM4B作为抑制cGAS活性的药物靶点和/或作为治疗由TREX1基因变异引起的疾病的药物靶点的应用。本发明发现甲基化修饰显著抑制cGAS活性，阻抑cGAS去甲基化过程，显著降低cGAS活性以及下游IFN以及干扰素基因(ISGs)的产生。本发明通过筛选发现，KDM4B是cGAS的去甲基化酶，敲除KDM4B能明显抑制cGAS活性，KDM4B抑制剂JIB‑04能显著抑制Trex1基因敲除导致的小鼠机体免疫增强的表型，同时能降低AGS病人来源的外周血单核细胞ISG基因产生，上述均提示KDM4B是AGS治疗的潜在靶点，KDM4B抑制剂可以作为AGS病人的潜在治疗方案。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种TREX1基因变异引起的疾病的治疗靶点及其应用，具体地，所述疾病为自身免疫性疾病，如Aicardi-Goutières综合征(AGS)。

背景技术

核酸酶在DNA损伤修复和基因组稳定性中发挥重要作用，而近年发现一些核酸酶的功能异常与多种自身免疫性疾病的发病机制相关。TREX1也称为DNaseⅢ，是胞质中主要的3’-5’限制性核酸外切酶，在哺乳动物的大多数组织和细胞类型中表达。TREX1表达的核酸酶活性对于维持先天免疫系统识别自身DNA的免疫耐受发挥重要的作用，这避免了一些游离的DNA在胞质中不断累积而引起的先天免疫的过度激活和自身抗体的大量产生。cGAS-STING通路是先天免疫系统抵御病原体入侵和维持细胞内环境稳态的重要手段。当细胞质出现来源于细胞核泄漏或病原体的DNA时，除非被核酸酶TREX1清除，否则将激活胞质中的DNA感受器环鸟苷酸-腺苷酸合酶cGAS，并引发下游的Ⅰ型干扰素级联反应。人源TREX1基因的突变会引起一系列自身免疫性疾病的发生。例如，Aicardi-Goutières综合征(AGS)。

Aicardi-Goutières综合征(AGS)是一组罕见的以神经系统及皮肤受累为主的遗传性疾病，其特点是获得性小头畸形，基底节钙化，脑白质营养不良，脑萎缩，伴脑脊液淋巴细胞慢性增多和干扰素增高。AGS的临床表现通常伴有严重的智力和运动迟缓，多数患者极度烦躁不安，间歇性发热，技能丧失，头部生长缓慢，痉挛，肌张力障碍和冻疮样皮损等。由Aicardi和Goutières于1984年首次报道。随着对该病的认识，逐渐发现AGS临床异质性显著，部分患儿即使在病程早期，脑脊液淋巴细胞数量亦显示正常，少部分还可表现出自身免疫、自身炎症、颅底异常血管网或颅内大血管炎。AGS还具有明显的遗传异质性，至今已发现了7个AGS致病基因，包括IFIF1、TREX1、SAMHD1 RNASEH2B、RNASEH2C、 RNASEH2A和ADAR1基因突变。根据起病年龄不同，还可分为新生儿型和晚发型。新生儿型多由TREX1基因缺陷所致，起病于新生儿或婴儿早期，表现为易激惹、喂养困难、新生儿惊厥、肝脾肿大、转氨酶升高、血小板减少及贫血等。晚发型患儿出生后一段时间内发育正常，首次发病在几月龄甚至1岁后，以严重的亚急性脑病起病，表现为极度易激惹、间断性无菌性发热、已有的行为功能丧失及头围增长缓慢，亚急性期持续数月后，病情进展缓慢。Aicardi-Goutières综合征通常表现为严重的智力和运动迟缓，多数患者极度烦躁不安，间歇性发热，技能丧失，头部生长缓慢，痉挛和肌张力障碍等。目前无有效的治疗方法。