[发明专利]一种碘普罗胺中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种碘普罗胺中间体的制备方法，具体包括如下步骤：以3‑硝基苯甲酸为原料，经溴化和酯化制得3‑溴‑5‑硝基苯甲酸甲酯；3‑溴‑5‑硝基苯甲酸甲酯与甲胺反应制得N‑甲基‑3‑溴‑5‑硝基苯甲酰胺；N‑甲基‑3‑溴‑5‑硝基苯甲酰胺与烯丙基溴反应制得N‑甲基‑N‑烯丙基‑3‑溴‑5‑硝基苯甲酰胺，然后在氰化亚铜作用下制得N‑甲基‑N‑烯丙基‑5‑硝基间苯二甲酰胺；N‑甲基‑N‑烯丙基‑5‑硝基间苯二甲酰胺与烯丙基溴反应制得N,N^’‑双烯丙基‑N‑甲基‑5‑硝基间苯二甲酰胺；最后经氧化制得N,N^’‑双(2,3‑二羟基丙基)‑N‑甲基‑5‑硝基间苯二甲酰胺。本发明用于制备碘普罗胺关键中间体，高选择性地构建不对称的酰胺结构，有效地避免二酰化副产物的生成，较现有方法更高效，更适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种碘普罗胺中间体的制备方法。

背景技术

碘普罗胺(Iopromide)是一种非离子型低渗造影剂，主要用于血管造影、尿路造影、CT增强扫描以及各种体腔造影。

目前，全球碘普罗胺市场仍由原研主导，国内尚无仿制药物，德国先灵公司率先报道了碘普罗胺的制备方法，随后不断有其他新合成方法被开发出来。综合文献，主要有以下几种合成路线：

方法一：

Speck等(US4364921A)以化合物2为原料，与甲氧基乙酰氯反应合成化合物3，3再与3-氨基-1,2-丙二醇反应制得化合物4，4最后与3-甲胺基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺。该路线步骤少、经济性好，是目前最为理想的工艺路线。但在合成化合物4的过程中，过量3-氨基-1,2-丙二醇的使用，会产生双对称副产物，从而导致多次纯化操作，大大降低了产物收率，增加了生产成本。

方法二：

US4364921A公开了合成碘普罗胺的单酯合成法，以化合物5为起始物料，与3-甲胺基-1,2-丙二醇反应合成化合物6，6甲酯化后与3-氨基-1,2-丙二醇反应得到化合物8，8再经羟基保护、还原、碘代生成化合物10，最后经氨基酰化后碱性水解得碘普罗胺。该路线看似规避了对称副产的生成，实质上在化合物7合成化合物8时，有酰胺氨解反应的发生，导致对称性杂质再次带入产品。另外，条件剧烈的碘代反应易使得乙酰基脱去，从而造成产物杂乱，结晶提纯困难。

方法三：

US4364921A报道的路线与路线二相似，同样以化合物5为原料，与3-甲胺基-1,2-丙二醇反应制得化合物6。6乙酰化后再经还原、碘代、氯代反应得到酰氯13，13与甲氧基乙酰氯反应合成化合物14，随后与3-氨基-1,2-丙二醇反应再经碱性水解得碘普罗胺。虽然该路线避免了对称性副产物的产生，但路线冗长，中间体纯化困难。在剧烈的碘代反应过程中，部分羟基发生水解反应，导致产物复杂，使得该路线总收率不高。

方法四：

陈炜粱在US4364921A的基础上开发了一条碘普罗胺的合成路线(硕士论文：《非离子造影剂碘普罗胺的合成工艺优化》)。以化合物5为起始原料，经氯化后与3-氨基-1,2-丙二醇反应合成化合物7，7与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应制得化合物8，8再经还原、碘化、乙酰化反应生成化合物10，最后与甲氧基乙酰氯反应经碱性水解得碘普罗胺。在重复该路线时，发现化合物5到化合物7的这一步反应体系复杂，难以纯化，为后续反应增加了难度。其次，该路线较长，不适合产业化。

方法五：