[发明专利]一种苯酰胍衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种苯酰胍衍生物及其制备方法和应用，所述的苯酰胍衍生物制备方法简单，具有显著抑制磷酸二酯酶PDEs活性、TNF‑α的释放、中性白细胞或嗜酸性细胞增多的作用，还能够保护神经细胞、心肌细胞和血管内皮细胞，其安全性良好，因此具有重要的开发意义。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯酰胍衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

磷酸二酯酶是酶家族的一员，迄今为止已知有11个PDE酶家族(PDE1-PDE11)，它们的不同在于其底物特异性(cAMP、cGMP或者二者)及其对其它底物的依赖性(例如钙调蛋白)。抑制不同类型的PDE同工酶导致cAMP和/或者cGMP在细胞内聚集，这可用于治疗不同的炎症相关的疾病。PDE4主要分布于各种炎症细胞内，肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞等，可通过抑制酶的活性来提高细胞内浓度，将有助于减轻炎症反应对机体的伤害。在对于过敏炎症很重要的细胞中(淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞)，主要的PDE同工酶也是4型。因此，用合适的抑制剂抑制PDE4视为治疗多种变态反应引起的疾病的重要开始。目前，PDE4抑制剂已被开发成抗炎的药物，如罗氟司特主要用于肺部的炎症治疗，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺疾病；Difamilast被用于特异性皮炎的治疗；而阿普斯特被用于银屑病关节炎的治疗。

同时，PDE4抑制剂的一个重要特征是抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)从炎性细胞中释放。TNF-α是影响多种生物过程的重要的促炎性细胞因子，其能从激活的局势细胞、激活的T淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞和脑中的星形细胞释放。TNF-α自身对于中性白细胞、嗜酸性细胞、成纤维细吧和内皮细胞有激活作用，进而释放出不同的组织破坏性介质。在单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞中，TNF-α导致其他的促炎性细胞因子例如GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)或白介素-8的含量增加。由于TNF-α促进炎症和分解代谢作用，TNF-α在多种疾病中起着关键作用，这些疾病有例如呼吸道炎症、关节炎症、内毒素性休克、组织排斥、AIDS和多种其它免疫疾病。因此，PDE4抑制剂也是适用于治疗与TNF-α有关的疾病。

性堵塞性肺病(COPD)是一组慢性气流阻塞性疾病的统称，其合并了慢性支气管炎的不同综合征与排痰性咳嗽以及进行性和不可逆肺功能退化的症状。该病的病程是发作性的，并且通常并发有细菌感染。目前治疗慢阻肺的西药主要有支气管扩张剂包括茶碱类、β2激动剂和抗胆碱能药物，并配合氧疗、抗生素、激素及辅助通气等对症处理。但抗菌素长期使用易出现耐药和毒副反应，而反复感染的患者常选用高档抗菌素，其价格昂贵，病者难以承受；而激素则具有较强的副作用。攻击炎性介质、蛋白酶或粘着分子的新的治疗方法可能非常有前途。

在支气管中发现了通过嗜中性粒细胞支配的慢性炎症，其独立于与该疾病并发的细菌感染。除此之外，由嗜中性粒细胞释放的介质和酶是在呼吸道中观察到的结构性变化(肺气肿)的原因。因此，抑制嗜中性粒细胞的活动是预防或延迟COPD进行(肺功能参数退化)的合理起点。激活粒细胞的一个重要刺激是促炎性细胞因子TNF-α。目前已知TNF-α刺激嗜中性粒细胞形成氧自由基。PDE4抑制剂可非常有效地抑制多种细胞释放TNF-α，并因此抑制嗜中性粒细胞的活动。非特异性PDE抑制剂己酮可可碱能够抑制氧自由基生成以及嗜中性粒细胞噬吞细胞的能力。

此外，哮喘也是一种常见呼吸系统疾病，其是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症，已成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。目前西医治疗哮喘的方式多依靠支气管扩张药或吸氧使症状缓解，并没有针对哮喘病的发病原因进行治疗。这种治标不治本的方式容易使人产生依赖性并且反复发作，还具有副作用，会严重影响患者正常生活。

尽管已知PDE4抑制剂已经显示了其有益药理作用，但这类抑制剂存在引起腹泻、恶心等不良作用。因此，研究新型的特异性抑制剂来克服这些不良反应，就成为抑制剂药物研究的热点之一。天然中药衍生物是新药研发先导化合物发现的宝库，从中寻找具有新型抑制剂，对于研发疗效高、副作用小的抑制剂抗炎药物具有重要意义。

发明内容