[发明专利]一种咪达唑仑的制备方法及其中间体

说明书

本发明属于药物化学制备领域，公开了一种咪达唑仑的制备方法及其中间体M2。本发明所提供的制备方法为：以SM1作为起始物料，与烷氧羰基或酰基保护的1,3‑二胺基丙酮的SM2进行反应，得到中间体M2经还原胺化，在酸性条件下脱保护基，原位碱化关环反应后，再与原乙酸酯反应，最后氧化得到咪达唑仑。本发明的制备方法具有步骤简短、收率高、反应条件温和、后处理简便、避免了传统路线涉及的危险反应、危险试剂、管制试剂和基因毒性杂质，因此操作及产品的安全性较高、有利于工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物化学制备领域，具体涉及一种咪达唑仑的制备方法及其中间体。

背景技术

苯并二氮杂类药物是一类具有很高药理活性和广泛应用前景的药物，其主要通过激动性地结合中枢神经系统内的γ-氨基丁酸受体(GABAA)发挥介导作用，典型的药理学性质有：抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、中枢性肌肉松弛和术前麻醉等。

咪达唑仑，其主要剂型包括片剂、注射剂、口服溶剂等，对应原料药有游离碱、马来酸盐、盐酸盐等不同成药方式。主要适应症用于儿科患者(6个月-16岁)在诊断、治疗、内镜操作或麻醉诱导前的镇静、抗焦虑和顺行性遗忘。咪达唑仑化学名为1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂具有典型的苯并二氮杂母核结构，是一种浅黄色结晶性固体，CAS号59467-96-8。其中，盐酸咪达唑仑的化学结构式如下式所示：

目前关于咪达唑仑的合成路线较多，其中路线一(Walser A,Thomas Flynn,MasonC,et al.J Org Chem,1978,43(5):936-944.)公开了以化合物2做为起始原料，与氯乙酰氯反应生成中间体1，氨解、关环得到中间体2，在四氯化钛存在的情况下与甲胺缩合，亚硝化得到4，在强碱的情况下与硝基甲烷反应产生5，雷尼镍催化氢化、马来酸成盐得到中间体6，与原乙酸三乙酯环合、二氧化锰氧化脱氢得到咪达唑仑游离碱。但化合物2价格较高，其合成仍需以SM1作为起始原料，该路线总计8步反应，文献报道总收率约6.7％，为目前的主流的放大合成路线，路线一合成如Scheme 1所示。

但该路线中存在如下问题：1)氯乙酰氯为剧毒性管制品、乌洛托品、甲氨气体或甲氨溶液为管制试剂，不仅购买、运输困难，而且操作安全风险高；2)反应路线中存在卤化、氨化、亚硝化、氢化、氧化等多步涉及18种安全风险较高的重点监控反应；3)反应路线中使用了过量的雷尼镍催化剂，工艺放大过程中具有很大的安全隐患；4)路线中使用了亚硝酸钠试剂，反应过程中易于产生亚硝胺类杂质，亚硝胺属于基因毒性杂质，不利用产品质量的控制，存在一定的质量风险。

路线二(Walser A,Fryer RI.J Heterocycl Chem,1983,20(3):551-558.)：化合物1、2、3、4的合成方法与路线一相同，中间体4在叔丁醇钾的作用下与丙二酸二甲酯反应生成中间体14，在氢氧化钾作用下发生水解脱羧反应，随后与亚硝酸钠反应生成中间体16，16经雷尼镍催化氢化、原乙酸三甲酯环化、水解、脱羧反应得到咪达唑仑，路线二合成如Scheme 2所示。但整条路线总计11步反应，路线冗长，收率低，成本高，同时也存在路线一的问题。

综上，现有技术合成咪达唑仑目前存在的问题：如步骤繁琐且收率低，反应过程中涉及危险反应、危险试剂和管制试剂较多，不适用于工业化生产；反应过程中也涉及亚硝胺类基因毒性杂质，存在一定的质量风险；因此研究寻找一条步骤短、产品质量安全性可靠、操作简便、生产周期短、设备兼容性好、更适合于工业化大规模生产的路线仍是目前需要解决的问题。

发明内容