[发明专利]一种匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法

说明书

本发明提出了一种匹莫范色林中间体4‑异丁氧基苄胺的连续合成方法，包括：将4‑异丁氧基苯甲醛肟的原料液通入装有还原型固体催化剂的固定床反应器，再通入氢气，并加热进行还原反应，所得反应液经纯化后，即得到目标产物4‑异丁氧基苄胺。本发明所述匹莫范色林中间体4‑异丁氧基苄胺的连续合成方法，采用固定床反应器从而实现连续生产，并能够避免产物长时间与催化剂接触导致产品变质；并且由于可以连续生产，因而生产相同量的产品，反应器体积也可以做到很小，大大降低了高压反应带来的安全问题；反应中使用的催化剂量更少，降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法。

背景技术

酒石酸匹莫范色林(Pimavanserin)是抗帕金森精神症状的药物，为5-羟色胺2A受体(5-HT2A)的强力选择性抑制剂，主要用于幻觉和错觉等帕金森精神症状的治疗。4-异丁氧基苄胺作为酒石酸匹莫范色林(匹莫范色林的酒石酸盐，后面简称匹莫范色林)的重要药物中间体，其合成方法研究对于酒石酸匹莫范色林的工业化合成具有重要的意义。

目前为止，现有技术中已报道了多种4-异丁氧基苄胺的路线，例如文献(李颖，牟旭，迭杉杉，代文双.4-异丁氧基苄胺的合成[J].辽宁化工，2020，49(04)：344-345)中公开了如下反应路线：

CN101778821A、CN107848972A、CN109734652A公开了如下反应路线：

US7790899B、CN101031548A、CN101035759A、CN102153505A、CN105418460A公开了如下反应路线：

CN106588753A公开了如下反应路线：

CN107200707A公开了如下反应路线：

综观上述合成方法，可知无论是采用Ni系催化剂还是Pd系催化剂，其都应用于釜式反应器，需在较高的反应压力下才具有较高的收率。但这种高压条件下的氢化反应危险性较大，雷尼镍、钯炭等催化剂使用量多且易燃，高温、高压、大体积等均会带来严峻的安全问题，大生产中风险较高。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，采用固定床反应器从而实现连续生产，并能够避免产物长时间与催化剂接触导致产品变质；并且由于可以连续生产，因而生产相同量的产品，反应器体积也可以做到很小，大大降低了高压反应带来的安全问题；反应中使用的催化剂量更少，降低了生产成本。

本发明提出了一种匹莫范色林中间体4-异丁氧基苄胺的连续合成方法，包括：

将4-异丁氧基苯甲醛肟的原料液通入装有还原型固体催化剂的固定床反应器，再通入氢气，并加热进行还原反应，所得反应液经纯化后，即得到目标产物4-异丁氧基苄胺。

优选地，所述还原型固体催化剂为钯系催化剂，所述钯系催化剂优选为以氧化铝为载体，金属钯为活性组分；

优选地，以钯系催化剂重量100％计，金属钯的含量为2-8wt％。

本发明中，通过以氧化铝为载体，金属钯为活性组分的催化剂用于4-异丁氧基苯甲醛肟连续合成的加氢反应催化剂，实验证实该催化剂的活性很好，其转化率和产品选择性均达到了非常理想的水平。

优选地，所述氧化铝的比表面积为50-300m²/g，孔径分布为2-40nm，粒径为5-20目；