[发明专利]一种基于微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法

说明书

本发明公开了一种基于微通道连续流技术快速制备1‑甲氧基‑4‑硝基萘的方法，该方法包括以下步骤：1.将硝化剂和相应溶剂按一定比例泵入微通道混合器，在一定温度下混合成硝化剂溶液；2.将1‑甲氧基萘溶液与在线混合好的硝化剂溶液，按一定摩尔比例泵入微通道反应器中在一定温度下反应一定时间进行硝化，生成产物1‑甲氧基‑4‑硝基萘。本发明通过耦合具有本质安全性的微通道连续流技术，实现了硝化过程的安全连续化操作，大大降低了硝化反应的危险等级，且显著提高了生产效率，使反应在安全可控、环保、高效的连续化条件下获得收率高于釜式的高纯产物。

技术领域：

本发明属于医药中间体有机合成领域，涉及一种1-甲氧基-4-硝基萘的合成方法，具体的说是涉及一种利用微通道连续流技术快速制备1-甲氧基-4-硝基萘的方法。

背景技术：

1-甲氧基-4-硝基萘，CAS号4900-63-4作为萘类衍生物，是一种重要的有机中间体，在分子医药、精细化学品、功能材料等领域有着广泛的应用，具有很高的附加价值。传统1-甲氧基-4-硝基萘的制备以1-甲氧基萘为原料，以硝酸和有机酸酐的混合物为硝化试剂，在釜式反应器进行硝化反应。然而，每引入一个硝基所释放的反应热高达150KJ/mol，大部分硝化反应都具有较高的危险等级，因此硝化反应一般在低温条件下进行。此外，釜式反应一般都具有明显的放大效应，随着小试、中试到工业生产的逐级放大，产生的反应热逐渐难以迅速移除，釜内也会出现更多地环流、死角等非理想流型，不但影响产品质量，还会进一步聚集危险。因此，在工业生产过程中，如若发生温控系统失灵、停电、停冷却水、搅拌桨骤停等意外，釜内极易飞温从而引发事故。

Tetsuya Takeya等人在[HETEROCYCLES,2010,Vol.80,No.2,p.1479-1488]中就采用了该传统釜式方法，硝酸0℃下溶于醋酸酐，将该溶液滴入1-甲氧基萘的醋酸酐溶液，0℃下反应4h后加入冰水淬灭，继续搅拌5h.滤出固体，过柱纯化得收率50％的黄色针状产物。Masahito Murai等人在[The Journal of Organic Chemistry,2019,vol.84,#9,p.5667-5676]中，以1,2-二氯乙烷做溶剂溶解47.4mg1-甲氧基萘，Fe(NO3)3·9H2O做硝化剂，室温反应5h得到收率82％的黄色固体。以上方法仅适于实验室小试研发，一旦将该工艺放大，不但会因放大效应影响产品质量，还有可能因热量移除迟滞导致喷料等危险事故。

发明专利CN108530242A引入了一种较为绿色的新型自由基硝化：以1-甲氧基萘为原料，腈作为反应溶剂，与硝化试剂叔丁基亚硝酸醋(TBN)在室温条件下，进行24h的自由基硝化反应，柱层析得产物收率56％。叔丁基亚硝酸醋虽是公认的较为温和的硝化剂，但仍有些不可避免的缺点，例如：高毒、受热或冲击时分解放热。此外，TBN在自由基裂化后还会产生叔丁醇等副产物，对产物的纯化及收率有一定的影响，且原子经济型不高。

Chawla,H.Mohindra等人在[Synthesis,1985,#1,p.70-72]中，阐述了众多固体无机载体上的有机反应，由于吸附在硅胶上的试剂对某些反应有一定的催化作用，该团队将硝酸铈铵应用于芳香醚的氧化衍生：将1-甲氧基萘的乙腈溶液和Ce(NH4)2(NO3)6的乙腈溶液，分别与相应量的硅胶混合成浆状物，干燥后将二者混合均匀，以PE/苯＝9/1的洗脱机过柱纯化后，得到收率65％的产物。该方法有效规避了硝化反应的危险因素，但由于需要大量的硅胶且操作繁琐，也仅适用于小试阶段的研发，放大生产的可操作性不强。

微通道连续流技术近些年在国外内有着较为迅速的发展，由于其比传统反应器高几个数量级的比表面积和质热传递系数；以“时间”(24h不间断)换“空间”(产量)的连续化运行下，反应器较小的持液量；以及微乎其微的放大效应，使得该技术短时间内在有机金属反应、硝化反应、重氮化等危险反应领域，有了广泛的应用。故针对现有1-甲氧基-4-硝基萘合成中存在的技术性、安全性等诸多不足之处，本发明将传统合成路径与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化，降低硝化反应的危险系数，使反应过程更安全高效，并可通过微反应器数量的叠加、适当的尺寸放大，最大程度上抑制放大效应，实现工业化生产。