[发明专利]微管抑制剂在制备抗肿瘤和/或抗病毒药物中的应用

说明书

本发明公开了微管抑制剂在肿瘤免疫及抗病毒治疗领域新药开发中的应用。微管抑制剂如(ⅰ)或(ⅱ)所述：(ⅰ)微管抑制剂主要包括podofilox,nocodazole,combretastatinA4,ansamitocin P‑3,4’Demethylepi podophyllotoxin,colchicine,vinblastine sulfate,vinorelbine ditarate，monomethyl auristatin E；(ⅱ)微管抑制剂作为cGAMP‑STING信号增强剂具有抗肿瘤的作用；此外，微管抑制剂作为cGAMP‑STING信号增强剂能诱导IFNβ的表达并发挥抗病毒作用。本发明基于细胞表型的高通量筛选证明podofilox及上述微管抑制剂均能增强cGAMP‑STING信号通路转录激活进而发挥抗肿瘤和抗病毒的作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及肿瘤免疫治疗及抗病毒新药的开发及其应用、包括多种微管抑制剂对cGAMP-STING天然免疫通路的增强，以及微管抑制剂在抗肿瘤、抗病毒治疗效果的研究。

背景技术

cGAS-cGAMP-STING信号通路是天然免疫系统重要组成部分，通过识别细胞质内异常DNA诱导Ⅰ型干扰素(interferons，IFNs)和其他细胞因子产生，介导抗微生物先天免疫。cGAS是一种胞质DNA传感器，可合成2'3'-环GMP-AMP(cGAMP)，这是cGAS-STING通路中的第二信使。cGAMP结合并激活效应蛋白STING，然后激活TBK1激酶并转录干扰素调节因子3(IRF3)，最终启动I型干扰素和其他免疫调节分子的表达；这些有效的抗病毒和抗肿瘤细胞因子可以触发适应性天然免疫反应。

近几年的研究表明，作为机体感应DNA的主要反应通路，cGAS-STING通路在多种病原微生物的感应和对应的抗感染领域具有重要作用。该通路对抵制DNA病毒(比如单纯疱疹病毒HSV)以及RNA病毒,都发挥着重要功能。cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫中也起着关键作用。此外，癌细胞通常携带不稳定的基因组，DNA从肿瘤细胞核或线粒体中泄漏，可被吞噬细胞吸收并激活cGAS-STING通路。癌细胞产生和合成的cGAMP也可以激活宿主STING信号通路。因此，cGAMP和STING是抗肿瘤反应中必不可少的介质。

STING从内质网(ER)经ER-高尔基体中间隔室(ERGIC)转移到高尔基体是其信号激活所必需的。其在结合cGAMP后，STING寡聚化激活，最终被运送到溶酶体，并在溶酶体中降解。由于cGAMP-STING信号传导可以引发强大的抗肿瘤、抗病毒反应，因此人们对开发STING激动剂，如cGAMP类似物和其他环核苷酸产生了极大的兴趣。

微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态，细胞分裂，信号转导等过程中起着重要作用。由于微管在细胞分裂过程中的重要作用，微管蛋白已经成为研究与开发全新抗癌药物的重要靶点之一，作用于微管系统的微管蛋白抑制剂也成为一类有效的抗肿瘤药物。该类抑制剂的作用机制是通过抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合而干扰细胞的有丝分裂过程，从而发挥抗肿瘤的作用。然而，微管抑制剂在抗肿瘤领域缺乏肿瘤细胞的特异性，其对正常细胞的微管蛋白聚合也具有抑制作用及这类药物在抗肿瘤领域的应用毒副作用较大。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种微管抑制剂的应用。

本发明所提供的微管抑制剂的应用，为以下(a1)-(a7)中任一所述：

(a1)在制备特异性增强cGAMP-STING信号通路转录激活的产品中的应用；

(a2)在制备增强cGAMP或cGAMP核苷类似物引起的免疫反应的产品中的应用；

(a3)在制备cGAMP-STING信号增强剂中的应用；

(a4)在制备治疗与cGAMP-STING信号通路相关的疾病的产品中的应用；