[发明专利]一种优化病毒膜融合抑制剂的方法及广谱抗冠状病毒脂肽和应用

说明书

本发明涉及一种优化病毒膜融合抑制剂的方法及广谱抗冠状病毒脂肽和应用。本发明提供了化合物或其药用盐或其衍生物；所述化合物为式（I）或式（Ⅱ）所示。X₁为氨基端保护基团；X₂为多肽，氨基酸序列为(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A；X₃为赖氨酸或半胱氨酸或2,3‑二氨基丙酸或鸟氨酸或2,4‑二氨基丁酸或2,7‑二氨基庚酸；X₄为修饰于X₃的亲脂性化合物基团或者X₄为修饰于X₂中的K上的亲脂性化合物基团；X₅为羧基端保护基团。本发明化合物性质稳定，是一种高效的、广谱的新型冠状病毒膜融合抑制剂，用于制备预防和治疗冠状病毒所致疾病的药物组合物，所述药物组合物用于预防和治疗冠状病毒所致疾病。

技术领域

本发明涉及一种优化病毒膜融合抑制剂的方法及广谱抗冠状病毒脂肽和应用。

背景技术

膜融合是一极其重要的生物学现象，比如受精卵的形成和细胞内囊泡运输等生理过程都是通过膜融合实现的。众多严重危害人类健康的病毒也是通过膜融合感染宿主细胞，如艾滋病病毒（HIV）、流感病毒、肝炎病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒、非典（SARS）冠状病毒、中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒、以及当前正在肆虐人类的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）等等。病毒膜融合是由位于病毒颗粒表面的融合蛋白所介导，如HIV的包膜蛋白gp41亚基和冠状病毒刺突S蛋白的S2亚基。融合蛋白在序列结构上通常依次含有融合肽（FP）、七肽重复域1（HR1）、七肽重复域2（HR2）和跨膜区（TM）等重要功能区。在病毒膜融合过程中，融合蛋白通常发生剧烈的构象变化，首先是FP暴露出来并插入到靶细胞膜，紧接着HR1形成三聚体螺旋，而HR2则反向折叠于HR1三聚体所形成的沟槽中，导致一个典型的六螺旋束结构（6-HB），从而拉近病毒膜和细胞膜发生融合反应，使病毒的基因物质通过融合孔进入到靶细胞内。研究发现，来源于众多病毒HR1和HR2区域的多肽可以作为病毒膜融合抑制剂，其作用机制就是竞争性地与处于融合前状态的融合蛋白结合，从而阻断6-HB结构的形成。目前，HIV治疗药物T20（恩夫韦肽）是唯一一个美国FDA批准用于临床的病毒膜融合抑制剂，但针对该靶点的抗病毒药物研发一直备受重视。为改善多肽的半衰期和抗病毒活性，基于脂类化合物（如脂肪酸和胆固醇等）修饰的脂肽（lipopeptide）是近年来病毒膜融合抑制剂药物研发的重点方向(参考文献1)。

冠状病毒（CoV）是具有囊膜的单股正链RNA病毒，分为α、β、γ和δ四个属。目前已知感染人类的CoV包括α属的HCoV-229E和HCoV-NL63和β属的HCoV-OC43、CoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和CoV-HKU1是常见的流行病原体，通常只引起普通感冒症状，约占成人上呼吸道感染的10％至30％，但对儿童、老年人和免疫功能低下的患者仍可以造成严重甚至致命的疾病。SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2则属于高致病病原体，导致严重的肺部疾病，病死率高。SARS-CoV-2与SARS-CoV和蝙蝠冠状病毒SL-CoV-RaTG13分别具有79.5%和96%的序列同源性并使用相同的细胞受体（ACE2），SARS-CoV-2比SARS-CoV具有更强的传播能力。截至2022年1月底，全球累计报告确诊新冠（COVID-19）病例近3.6亿，其中超过560万例患者死亡(www.who.int)。SARS-CoV-2在流行中不断产生特别令人关注的变异株（VOC），如阿尔法 (Alpha)、贝塔（Beta）、伽马（Gamma）、德尔塔（Delta）和奥密克戎（Omicron）等毒株，往往导致疫苗和药物的效果下降甚至失去活性。因此，需要研发高效且广谱的冠状病毒抑制剂。

也就是说，本领域存在研发高效且广谱的冠状病毒抑制剂的需求，这种抑制剂能够抑制多种不同类型，包含不同突变的冠状病毒。

发明内容