[发明专利]一种5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑氨基‑6‑氯嘧啶‑4‑羧酸乙酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)4,6‑二氯‑5‑氨基嘧啶与三丁基(1‑烷氧基乙烯基)锡经过Stille偶联反应得到4‑氯‑6‑(1‑乙氧基乙烯基)嘧啶‑5‑胺；(2)4‑氯‑6‑(1‑乙氧基乙烯基)嘧啶‑5‑胺在氧化剂的作用下将烯键氧化成羰基，制得5‑氨基‑6‑氯嘧啶‑4‑羧酸乙酯。本发明直接从氨基出发，仅用两步反应即可制备得到5‑氨基‑6‑氯嘧啶‑4‑羧酸乙酯，本发明原料易得、反应条件温、且操作简单且反应步骤短。

技术领域

本发明涉及药物中间体技术领域，尤其是涉及一种5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法。

背景技术

嘧啶由2个氮原子取代苯分子间位上的2个碳形成，和吡啶一样，是一种保留了芳香性的杂环化合物。它的衍生物广泛存在于有机体的核酸内，许多重要的药物含有这个环系，是一种重要的药物中间体。

在形成DNA和RNA的五种碱基中，有三种是嘧啶的衍生物：胞嘧啶，胸腺嘧啶和尿嘧啶。嘧啶及其衍生物在医药和农药领域具有广泛的应用。如抗癌药物5-氟尿嘧啶是临床广泛使用的抗代谢、抗肿瘤药物，对多种肿瘤有抑制作用，用于治疗肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症具有较好的临床效果，其单体或是与聚酯、聚酯烃、聚酯酰胺、脱氧核糖核酸、呋喃、氮氧自由基相连的5-氟尿嘧啶衍生物都具有抗肿瘤作用。在农药方面嘧啶衍生物是一类重要农药种类，目前在售的农药品种中含有嘧啶基团的有50多种，如除草剂嘧啶水杨酸酯和杀菌剂嘧菌胺等。

1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶(HEPT)是已经进入临床有研究的抗艾滋主要化合物。经过广泛的构效关系研究、合成和筛选，发现一些HEPT类化合物具有较强的HIV病毒抑制作用，毒副作用小，而且该类化合物具有广泛的抗耐药作用。

5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯是一种重要的药物中间体，但是目前合成方法未见报道，需要开发一种新的合成方法。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法。本发明直接从氨基出发，仅用两步反应即可制备得到5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯，本发明原料易得、反应条件温、且操作简单且反应步骤短。

本发明的技术方案如下：

一种5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯的制备方法，所述制备方法按照如下流程进行：

具体包括如下步骤：

(1)4,6-二氯-5-氨基嘧啶与三丁基(1-烷氧基乙烯基)锡经过Stille偶联反应得到4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺；

(2)4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺在氧化剂的作用下将烯键氧化成羰基，制得5-氨基-6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯。

步骤(1)中，Stille偶联反应的具体过程为：

将4,6-二氯-5-氨基嘧啶、1.0～1.2当量三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡和0.5～2％当量钯催化剂溶于溶剂中，氮气保护下加热到80～120℃反应6～12h，将反应混合物冷却到室温，后处理，制得所述4-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-5-胺。所述溶剂为二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种。

后处理包括过滤、萃取、纯化；过滤是指在反应混合物中加入过量的饱和氟化钾水溶液搅拌1-2h，后过滤，收集滤液；滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液经过水洗干燥浓缩后再通过硅胶柱层析纯化。

过量的饱和氟化钾溶液是指溶液中氟化钾的含量大于5当量。