[发明专利]一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，包括以下步骤：以二甲胺盐酸盐与双氰胺反应并蒸干溶剂得到盐酸二甲双胍粗品，盐酸二甲双胍粗品与DMF继续反应并精制得到盐酸二甲双胍杂质G，所述盐酸二甲双胍杂质G为N,N‑二甲基‑2,4‑二氨基‑1,3,5‑三嗪。本发明创造性的提供了一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，其能够稳定、高收率地得到盐酸二甲双胍杂质，从而为原料药合成工艺中杂质定性、定量提供依据。本发明盐酸二甲双胍杂质的有效制备为定性、定量分析药品盐酸二甲双胍中的杂质水平，提供了充足合格的对照品，对盐酸二甲双胍原料药的合成工艺开发，以及提高药品质量有着重大的意义。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法。

背景技术

盐酸二甲双胍(1,1-二甲基双胍盐酸盐)是一种降血糖药，具有提高Ⅱ型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其他类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会使Ⅱ型糖尿病患者或正常血糖患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平，在糖尿病治疗中占有极为重要的地位。而药品中的杂质是影响药品质量的重要因素，药物杂质的研究在对原料药工艺研究、开发、制剂工艺研究与开发以及药物稳定性、生物等效性的考察方面意义重大。

发明内容

本发明的目的在于提出一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，该方法可稳定、高收率地得到盐酸二甲双胍杂质，从而为原料药合成工艺中杂质定性、定量提供依据。

本发明所采用的技术解决方案是：

一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，所述杂质为盐酸二甲双胍杂质G，其结构式为：

所述制备方法包括以下步骤：

(1)选取二甲胺盐酸盐与双氰胺为原料，先将双氰胺加入到溶剂中，氮气保护下，搅拌溶解，然后加入二甲胺盐酸盐，升温反应，并蒸干溶剂，得到盐酸二甲双胍粗品；

(2)将步骤(1)得到的盐酸二甲双胍粗品加入N,N-二甲基甲酰胺中，反应并精制，得到盐酸二甲双胍杂质G，即N,N-二甲基-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪。

优选的，步骤(1)中：双氰胺与二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1～1:3。

优选的，步骤(1)中：所述溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N,N-二甲基乙酰胺。

优选的，步骤(1)中：双氰胺与溶剂的质量比为1:5～1:30。

优选的，步骤(1)中：反应温度为95～165℃，反应时间为5～8小时。

优选的，步骤(1)中：蒸干溶剂时，控制温度不超过160℃，减压浓缩至无液滴流出。

优选的，步骤(2)中：盐酸二甲双胍粗品与N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:3～1:10。

优选的，步骤(2)中：反应在氮气保护下进行，反应温度为110～155℃，反应时间为10～15小时。

优选的，步骤(2)中：精制时，先将盐酸二甲双胍粗品与N,N-二甲基甲酰胺反应后的产物降温至20～30℃，然后抽滤；所得滤饼加入精制溶剂中，经搅拌，抽滤，烘干，得到盐酸二甲双胍杂质G；该精制溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺。

优选的，所述盐酸二甲双胍粗品与精制溶剂的质量比为1:3～1:10；精制时，控制搅拌时间为1～3小时。

本发明的有益技术效果是：