[发明专利]STING激动剂前药化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种STING激动剂前药化合物及其制备方法，其分子结构如式(I)所示。STING激动剂前药化合物结构简单、易于制备，可作为癌症免疫联合治疗的药物。本发明还公开了所述的STING激动剂前药化合物在制备癌症免疫治疗、治疗肥胖、病毒感染、肝损伤或糖脂代谢紊乱的药物中的应用，以及所述的STING激动剂前药化合物在制备抑制肿瘤细胞生长或杀伤肿瘤细胞的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及化学和生物医药领域，尤其涉及一种STING激动剂前药化合物及其制备方法和应用。

背景技术

前药(prodrug)是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指将活性药物(原药)与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。前药应具备以下三个条件：(1)根据具有生物活性的药物分子性质，按治疗需要进行化学改造；(2)进入机体后，不论是否需要酶的作用，要保证恢复原来的药物分子；(3)本身不显示生物活性。

前药是一种非常重要的药物设计技术。运用前药技术可以有效改变药物理化性质并提高疗效，改善药物的药代动力学，提高生物相容性，靶向性，降低毒副作用。

目前，癌症免疫疗法正在改变我们治疗癌症的策略，免疫检查点阻断(ICB)疗法旨在抑制免疫细胞激活的免疫抑制因子，从而增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。

癌症细胞以便于生存、增长、入侵及恶性肿瘤细胞的转移使用吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)途径来抑制宿主的免疫应答。IDO通路在许多的癌症中是非常活跃的，对于T细胞袭击提供直接防御。IDO抑制法已显示出临床疗效并成为治疗癌症的主流策略。由于ICB疗法对患者具有局限性，并且有耐药性，因此免疫治疗通常采用联合疗法，用于更好的提高疗效、延长收益时间。

干扰素基因刺激因子(STING)在病毒、细菌及寄生虫感染触发的天然免疫反应、机体的肿瘤免疫过程以及细胞自噬过程中发挥重要的枢纽作用；通过自身的磷酸化、泛素化和二聚化修饰调节蛋白质合成和IFN表达，在机体的多个免疫环节中发挥关键作用。许多病毒可以通过与cGAS-STING通路上的信号蛋白相互作用，进而刺激机体产生与正常的免疫应答反应数量不等的干扰素，引起病毒的增殖或自身免疫性疾病；肿瘤细胞增殖能使抗原提呈细胞中的STING活化，从而激活T细胞介导的适应性免疫过程，发挥抗肿瘤作用(Ma Z,Damania B.The cGAS-STING defense pathway and its counteractionby viruses[J].Cell hostmicrobe,2016,19(2):150-158.)。

调控干扰素基因刺激因子(STING)的化合物一直是癌症和传染病治疗以及疫苗佐剂的重要研究课题，STING激动剂可以增加肿瘤部位肿瘤浸润T细胞(TIL)和树突状细胞(DC)的浸润，增强对肿瘤的杀伤能力。

STING激动剂已被用于与其他免疫疗法结合的联合疗法中，且已被证明可以通过IDO抑制剂结合增加耐受性，因此，STING激动剂与IDO抑制剂的结合可能是一种潜在的有效的癌症治疗。

发明内容

本发明提供了一种STING激动剂前药化合物(MSA-NLG)，将STING激动剂MSA-2和IDO抑制剂NLG-919通过酯基相连，具有易制备、高效率等特点，可用于制备治疗各类癌症的药物。

本发明的技术方案如下：

一种STING激动剂前药化合物，其分子结构如式(I)所示：

本发明的STING激动剂前药化合物是STING激动剂(MSA-2)与IDO抑制剂(NLG-919)结合的前药，可作为一种酯酶响应释放两种药物的免疫联合疗法治疗各类癌症。

本发明还提供了所述的STING激动剂前药化合物的制备方法，包括以下步骤：