[发明专利]酶催化合成手性beta-氨基醇的方法

说明书

本发明提供了一种利用单加氧酶催化制备手性β‑氨基醇的方法，包括如下步骤：以非对称型烯烃和胺为底物，使用单加氧酶催化氨基羟基化反应，得到手性β‑氨基醇。

技术领域

本发明属于生物催化技术领域，具体地说，涉及一种利用单加氧酶催化非对称型烯烃与胺发生氨基羟基化反应来制备手性β-氨基醇的方法。

背景技术

β-氨基醇是一种用途广泛的有机合成中间体，手性β-氨基醇可以用于制备许多重要化合物，例如，手性药物、氨基酸和手性助剂等，在医药化学及生物学占有非常重要的地位，许多临床上广泛应用的药物，如抗高血压药、抗糖尿病药、抗哮喘药和抗疟疾药等临床药物中都含有β-氨基醇结构单元。有机物分子中有超过75％的药物或药物中间体都含有氨基官能团。同时具有氨基和羟基官能团的手性氨基醇在不对称催化领域显示出良好的手性诱导能力。迄今为止，已报道了超过300,000种分子结构含有该单元的化合物，其中包括超过2000种天然化合物、超过80种已批准药物和超过100种候选药物(Ghislieri,D.；Turner,N.J.Biocatalytic Approaches to the Synthesis of Enantiomerically Pure ChiralAmines.Top.Catal.2014,57,284-300.)。例如，(S)-2-氨基-1-丁醇是合成一种重要的抗结核药物乙胺丁醇(EMB)的中间体；以(S)-2-氨基-2-苯基乙醇为砌块，制备的吲哚啉-2-酮衍生物，其是P21-活化激酶(PAK4)的抑制剂；(S)-2-氨基-2-(4-溴苯基)乙醇是合成4,4’-双(联苯)取代双(恶唑啉)(BOX)配体的中间体，是不对称催化中研究最为广泛的配体之一。手性β-氨基醇还可以作为有机金属催化剂的对映选择性配体，用于催化合成一些重要的光学活性化合物。手性β-氨基醇氨基醇中具有良好配位能力的N原子和O原子，可与多种元素(如B、Li、Zn等)形成配合物而成为性能优良的手性催化剂，具有很高的立体选择性和催化活性。

在过去的几十年里，人们一直通过有机化学方法合成β-氨基醇。合成β-氨基醇最实用和广泛使用的方法之一是用过量的胺直接氨解环氧化物(Hanson,R.M.The SyntheticMethodology of Nonracemic Glycidol and Related 2,3-EpoxyAlcohols.Chem.Rev.1991,91,437-475.)。此外，已经开发了各种使用路易斯酸或不同有机溶剂的化学方法来提高环氧化合物的氨解反应的效率(Yamamoto,Y.；Asao,N.；Meguro,M.；Tsukade,N.；Nemoto,H.；Adayari,N.；Wilson,J.G.；Nakamura,H.Regio-and Stereo-selective Ring Opening of Epoxides with Amide Cuprate Reagents.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1993,1201-1203.)。然而，这些方法存在一些限制，例如高温条件、使用化学计量或对水分敏感的催化剂、以及危险的有机溶剂。为了解决这些问题，已经开发了在不使用催化剂的情况下在水中氨解环氧化物并取得高产率的方法(Azizi,N.；Saidi,M.R.Highly chemoselective addition of amines to epoxides inwater.Org.Lett.2005,7(17),3649-3651.)，但该方法仍然依赖于使用高反应性环氧化物，导致该方法在选择性和后期适用性方面存在缺陷。此外，环氧化物、尤其是手性环氧化物难以制备，这通常涉及在恶劣条件下使用金属催化剂，对于许多类型的烯烃(如末端烯烃)观察到的收率不令人满意(Zhang,W.；Loebach,J.L.；Wilson,S.R.；Jacobsen,E.N.Enantioselective epoxidation of unfunctionalized olefins catalyzed bysalen manganese complexes.J.Am.Chem.Soc.1990,112,2801.)。