[发明专利]药物吡非尼酮的流动相自动合成方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体公开了一种药物吡非尼酮的流动相自动合成方法。本发明的方法为：（1）3‑氧代戊酸乙酯与苯胺混合，室温下生成固体产物3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺；（2）3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺与35%‑40%的甲醛水溶液，在Cu‑壳聚糖为催化剂下，0‑30℃下发生成环反应，得到5‑甲基‑1‑苯基吡啶‑2,4(1H，3H)‑二酮；（3）5‑甲基‑1‑苯基吡啶‑2,4(1H，3H)‑二酮经还原得到产物吡非尼酮。本发明方法与传统方案相比大大降低了生产成本，与此同时实现室温条件下生产，提高了生产过程中的安全性。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种药物吡非尼酮的流动相自动合成方法。

背景技术

吡非尼酮由日本盐野义于2008年上市，已获得美国食品药品监督管理局批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验证明对特发性肺纤维化(IPF)有一定疗效的药物；且该药在肾间质纤维化、肝纤维化等纤维化疾病也有较好疗效；同时还在肾脏疾病(局灶性节段性肾小球硬化症)、肥厚性心肌病、成年人I型多发性神经纤维瘤、青少年I型多发性神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤、糖尿病伴有肾脏疾病、子宫平滑肌瘤的Ⅱ期临床研究等方面有广泛应用。

现有的合成吡非尼酮的方法主要有两类：

(1)5-甲基吡啶-2-醇与卤代苯在金属催化剂，反应条件在120-180℃的条件下生成产物吡非尼酮。此系列反应在有机溶剂存在的条件下，反应温度较高，生产过程十分危险。

(2)三组分反应体系，虽然反应条件比较温和，但是反应副反应多，产率低，并不适合工业生产。

以上两类合成方案都存在着成本高，反应条件苛刻，产率低的缺点，由于以上因素都极大地限制了此类合成方法的实际应用，也制约了吡非尼酮作为各类疾病有效药物的推广。

发明内容

本发明的目的在于克服上述技术不足，提供一种药物吡非尼酮的流动相自动合成方法。

本申请旨在从不同的原料出发，通过新的合成路线，将原工艺中涉及的高温部分能够在流动相反应器中室温完成。在大大降低生产成本的同时，将生产过程中最关键的步骤在流动相反应器中完成，实现了连续、安全、高效地合成药物吡非尼酮。与此同时大大降低了环境污染与废弃物排放，契合我国对化工药物生产企业的环保要求。

为达到上述技术目的，本发明提供的技术方案如下：

一种药物吡非尼酮的合成方法，包括以下步骤：

(1)3-氧代戊酸乙酯(丙酰乙酸乙酯)与苯胺混合，室温下生成固体产物3-氧代-N-苯基戊酰胺；反应式如下：

进一步，所述3-氧代戊酸乙酯与苯胺的物质的量之比为1：(1.2-1.5),优选物质的量之比为1：1.2；

(2)3-氧代-N-苯基戊酰胺与35wt％-40wt％的甲醛水溶液(福尔马林)，在Cu-壳聚糖为催化剂下，0-30℃(优选温度25-30℃)下发生成环反应，得到5-甲基-1-苯基吡啶-2,4(1H，3H)-二酮；反应式如下：

进一步，所述3-氧代-N-苯基戊酰胺与甲醛的物质的量之比为1：(1.2-1.3)，优选物质的量之比为1：1.2；

进一步，所述Cu-壳聚糖催化剂：由壳聚糖加入醋酸铜水溶液搅拌反应，之后洗涤干燥制得。

(3)5-甲基-1-苯基吡啶-2,4(1H，3H)-二酮经还原得到产物吡非尼酮；反应式如下：

优选的，一种药物吡非尼酮的流动相自动合成方法，包括以下步骤：