[发明专利]一种3-（二氟甲基）氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑(二氟甲基)氧杂环丁烷‑3‑胺盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)以化合物1和化合物2为初始原料，在LiHMDS/THF的作用下合成化合物3；(2)化合物3经过脱磺酰化反应制得化合物4；(3)化合物4经过脱叔丁基亚磺酰基制得化合物5，即所述3‑(二氟甲基)氧杂环丁烷‑3‑胺盐酸盐。本发明方法操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，适合于工艺放大，产品易于纯化，收率较高。

技术领域

本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是涉及一种3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

在化学医药、农药的最新发展中，杂环化合物占据了重要的地位，世界新药的专利中90％是杂环化合物。其中，氧杂环丁烷是一类四元环醚化合物，包括单官能度氧杂环丁烷、双官能度氧杂环丁烷及改性氧杂环丁烷等类型，其环张力小于三元环，但由于其碱性较强，即亲核性强，因此有着高的反应活性，易开环生成阳离子活性，可作为降低粘度的活性稀释剂加入阳离子聚合体系，作为聚合单体和其他化合物进行共聚等。

基于氧杂环丁烷的结构基础上进行化学修饰，使其获得不同官能团和官能度，从而赋予氧杂环丁烷衍生物不同的性能特点和用途。

此外，利用氧杂环丁烷的氧原子易于金属离子生成配位键可改善有机药物分子的水溶性、氧杂环丁烷的四元环结构不易参与生化反应，可代替药物中部分过于活泼的羰基等理化特点，为药物分子设计拓展思路。

目前关于3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐该化合物的合成还未见报道，因此设计出合理的合成路线是很有意义的。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐的制备方法。本发明方法操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，适合于工艺放大，产品易于纯化，收率较高。

本发明的技术方案如下：

一种3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)以3-[(叔丁基亚磺酰基)亚氨基]氧杂环丁烷(化合物1)和二氟甲基苯基砜(化合物2)为初始原料，在LiHMDS/THF的作用下合成N-(3-(二氟(苯磺酰基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-磺胺(化合物3)；

(2)化合物3经过脱磺酰化反应制得N-(3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-磺胺(化合物4)；

(3)化合物4经过脱叔丁基亚磺酰基制得化合物5，即所述3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐。

步骤(1)中，具体过程为：室温下，将化合物1和化合物2溶于四氢呋喃中，降温至-40～78℃，向反应液中滴加1～3当量LiHMDS/THF溶液，反应1～3h，加水淬灭，采用乙酸乙酯萃取浓缩得到粗品，粗品再经过柱纯化制得化合物3。化合物1与化合物2的摩尔比为1:1～1:1.5。

步骤(2)中，具体过程为：室温下，将化合物3溶于DMF中，加入NaOAc/HOAc溶液，然后分批次慢慢加入1～20eq镁屑，室温反应2～24h，过滤，向母液中加饱和食盐水后用甲基叔丁基醚MTBE萃取，有机相浓缩制得化合物4。NaOAc/HOAc溶液的浓度为1～10mol/L，其中，NaOAc与化合物3的摩尔比为1:1～1:40。

步骤(3)中，具体过程为：室温下，将化合物4溶于二氯甲烷中，降温至-5℃，加入HCl溶液，反应2h，将MTBE加入反应液中，过滤制得化合物5，即所述3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐。

步骤(3)中，所述HCl溶液为HCl/MeOH、HCl/二氧六环、HCl/Et₂O中的一种或多种。HCl溶液中HCl与化合物4的摩尔比为1:1～10:1。