[发明专利]一种抗病毒药物中间体的绿色合成方法

权利要求书

1.一种式I所示的（1R，2S，5S）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯衍生物或其盐的合成方法，其特征在于，包括：在催化剂存在下，在式II所示的化合物中加入锌粉与二卤代烷烃进行环化反应，生成式I所示的化合物；所述环化反应无需添加卤化锌；

式II 式I

其中：

R¹选自H或氨基保护基，所述氨基保护基选自Cbz、2-氯-Cbz、2-氟-Cbz、2，4-二氯-Cbz、4-溴-Cbz、甲氧基甲基、苄氧基甲基、三苯甲基、新戊酰基氧基甲基、苄基、对甲氧基苄基、二（对甲氧基苯基）甲基、三苯基甲基、（对甲氧基苯基）二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯亚磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、1-甲基-1-苯基乙氧羰基、叔丁氧羰基、环丁氧羰基、1-甲基环丁氧羰基、金刚烷氧羰基、乙烯基氧羰基、烯丙基氧羰基、肉桂基氧羰基、8-喹啉基氧羰基、4，5-二苯基-3-噁唑烷-2-酮基、9-蒽基甲氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、二苯基甲氧羰基、S-苄基氧羰基或CY₃CO-，其中Y选自卤素；

R²选自庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基、C₁-C₆烷基、苯基、对氟苯基、苄基、对硝基苄基、2-苯乙基或萘基甲基；

R³和R⁴各自独立地选自氢或C₁-C₆烷基，所述R³与所述R⁴之间能够连接成含有3-10个碳原子的脂肪环；

所述催化剂选自式III所示的配体化合物与卤化钴制备得到的催化剂；

式III

其中，R⁵选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：

所述R¹中，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基、Cbz、苄基、9-芴基甲氧基羰基或2-氯-Cbz；

所述R²中，所述C₁-C₆烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或正戊基；

所述R³和所述R⁴中，所述C₁-C₆烷基各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或正戊基；所述含有3-10个碳原子的脂肪环选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述卤化钴选自碘化钴、溴化钴或氯化钴。

4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂选自原位生成的催化剂或预制备的催化剂。

5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述环化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、1，2-二甲氧基乙烷和甲苯中的至少一种。

6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述二卤代烷烃中的卤代各自独立地选自氟代、氯代、溴代或碘代；所述二卤代烷烃中的烷基选自C₁-C₆脂肪烷基或C₃-C₁₀环烷基。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述二卤代烷烃选自二卤代甲烷、二卤代乙烷、二卤代正丙烷、二卤代异丙烷、二卤代正丁烷、二卤代叔丁烷、二卤代正戊烷、二卤代环丙烷、二卤代环丁烷、二卤代环戊烷或二卤代环己烷。

8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述二卤代烷烃选自2，2-二氯丙烷、2，2-二溴丙烷、2，2-二碘丙烷、2，2-溴氯丙烷、2，2-溴碘丙烷、二溴甲烷、溴氯甲烷、1，1-二氯环己烷、1，1-二氯环戊烷或1，1-二溴环丙烷。