[发明专利]一种抗病毒药物中间体的绿色合成方法

说明书

本申请提供了一种抗病毒药物中间体的绿色合成方法，包括：在催化剂存在下，在式II所示的化合物中加入锌粉与二卤代烷烃进行环化反应，生成式I所示的化合物；环化反应无需添加卤化锌；其中，R¹选自H或氨基保护基，R²选自庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基、C₁‑C₆烷基、苯基、对氟苯基、苄基、对硝基苄基、2‑苯乙基或萘基甲基；R³和R⁴各自独立地选自氢或C₁‑C₆烷基，R³与R⁴之间能够连接成含有3‑10个碳原子的脂肪环。该合成方法步骤短，未使用危险和昂贵物料，反应转化率高，反应时间短，操作简便；降低了生产成本和后处理成本，具有明显的成本优势；可广泛地用于制备抗病毒药物奈玛特韦、波普瑞韦或那拉匹韦，具有很好的市场前景。

技术领域

本申请涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种抗病毒药物中间体的绿色合成方法。

背景技术

（1R，2S，5S）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯或盐，是合成抗病毒药物奈玛特韦（nirmatrelvir）、波普瑞韦（boceprevir）和那拉匹韦（narlaprevir）的重要中间体，其结构式如下：

WO2021250648A1公开了以下制备方法，合成路线图如下：

该制备方法所述反应混合物在室温需要搅拌5天，然后通过硅藻土过滤、四氢呋喃冲洗。最后通过萃取、洗涤、干燥浓缩得到黄色油状产物，产率75%。

CN 114057627A公开了以下步骤：

其中第三步制备化合物V使用到正丁基锂和异丙基三苯基碘化膦，成本高，其中正丁基锂操作比较危险。

CN114057627A公开一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法，该方法同样在线生成催化剂反应，催化剂用量0.1倍当量，使用溴化钴和配体2，6-双[1-（2-叔丁基苯基亚胺基）乙基]吡啶作为催化剂；室温搅拌24小时，且反应完后粗品使用柱层析纯化得微黄油状化合物，再经过HCl/EA（乙酸乙酯）中脱Boc得到盐酸盐，收率达到84.1%。

现有技术存在成本高、收率低、反应时间长、使用到危险试剂等问题，因此，目前需要寻找一种新的（1R，2S，5S）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯衍生物或其盐的合成方法。

发明内容

本申请主要在于提供一种抗病毒药物中间体的绿色合成方法，具体为一种式I所示的（1R，2S，5S）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯衍生物或盐（例如盐酸盐）的新的合成方法，该路线短、收率高、成本低、反应时间短，无需使用到危险试剂，可满足工业化放大生产。

本申请第一方面提供一种式I所示的（1R，2S，5S）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯衍生物或其盐的合成方法，包括：在催化剂存在下，在式II所示的化合物中加入锌粉与二卤代烷烃进行环化反应，生成式I所示的化合物；所述环化反应无需添加卤化锌；

式II 式I

其中：