[发明专利]一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法及应用

说明书

本发明提供一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法，具体为：将顺铂依次通过吡啶，AgNO₃和NaN₃进行取代反应，随后通过双氧水氧化，得到光敏四价铂前药；将光敏感四价铂前药与甲基丙烯酰化明胶溶液进行混合并搅拌均匀，得到预凝胶溶液；将预凝胶溶液直接进行紫外光照射，得到铂前药诱导光交联水凝胶；或者将预凝胶溶液装入注射泵，在紫外光照射下进行3D打印，得到铂前药诱导光交联水凝胶3D打印药物支架。本发明通过光敏感铂前药作为光引发剂诱导高分子交联制备光交联水凝胶及进一步通过3D打印技术制备药物支架，无需额外加入光聚合引发剂及化疗药物，可直接植入肿瘤术后切除部位，抑制肿瘤复发和转移并促进切除伤口处修复。

技术领域：

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法及应用。

背景技术：

手术切除是临床上治疗肿瘤的一种主要且较为有效的方法。然而，手术后残留的肿瘤细胞和循环的肿瘤细胞(CTCs)总是会引起局部复发和远处转移，这是癌症治疗失败的主要原因。另一方面，术中不可避免地会丢失肿瘤切除部位的健康组织，难以自愈，威胁患者的生命质量。因此，开发多功能植入材料，用于清除肿瘤残余细胞，并且在手术治疗后具有显著的组织修复能力是非常重要的。

水凝胶支架材料在肿瘤手术后的给药应用中取得了巨大的成功。目前对新型生物相容性水凝胶支架的开发需要其能避免材料的毒副作用，同时可为正常细胞的增殖提供培养平台。近年来，3D打印技术在肿瘤、组织工程和其他医学应用领域引起了广泛的研究，为制造精确控制的多功能3D结构支架提供了一种有效的选择，有利于药物传递、细胞渗透、营养供应和新组织的生长。传统的水凝胶支架材料的制备通常需要额外的金属离子、光聚合引发剂和其它交联剂，使得制备过程繁琐，并且导致材料具有一定的毒性。

基于此，通过药物诱导光交联来制备水凝胶载药体系在生物医学应用中具有创新性及前瞻性。由于光敏铂叠氮配合物Pt(IV)的特性，即它们在被光还原成二价铂化合物Pt(II)的同时可以产生叠氮基自由基(N₃^·)。考虑到自由基可引发生物活性材料光交联，因此，N₃^·可能为光交联水凝胶材料的制备提供一条新的途径。

因此，本发明提供了一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法及应用，可用于肿瘤的术后治疗及修复。

发明内容：

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法及应用，通过光敏感铂前药作为光引发剂诱导高分子交联制备光交联水凝胶及进一步通过3D打印技术制备药物支架，无需额外加入光聚合引发剂及化疗药物，可直接植入肿瘤术后切除部位，抑制肿瘤复发和转移并促进切除伤口处修复。

为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：

(一)一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

S1、光敏感四价铂前药(Pt(IV))的制备：将顺铂依次通过吡啶(py)，AgNO₃和NaN₃进行取代反应，随后通过双氧水氧化，得到光敏四价铂前药trans,trans,trans-[Pt(N₃)₂(NH₃)(py)(OH)₂](Pt(IV))；Pt(IV)具有光敏感特性，在紫外光到绿光波长范围内能被光还原成二价铂药(Pt(II))的同时产生叠氮自由基(N₃^·)，N₃^·可诱导GelMA分子交联，从而得到光交联含铂药的水凝胶；

S2、预凝胶溶液的制备：将S1得到的光敏感四价铂前药Pt(IV)与甲基丙烯酰化明胶(GelMA)溶液进行混合并搅拌均匀，得到预凝胶溶液；