[发明专利]一种靶向降解FAK蛋白的化合物及其用途

说明书

本发明提供了一种靶向降解FAK蛋白的化合物及其用途，属于化学医药领域。该化合物的结构如式I所示。本发明的化合物能有效降解FAK蛋白，能够通过同时阻断FAK激酶依赖和非激酶依赖的功能，发挥更强的抗肿瘤作用。本发明化合物在制备FAK降解剂，以及治疗与FAK蛋白相关的肿瘤的药物中具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种靶向降解FAK蛋白的化合物及其用途。

背景技术

局部黏着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)是一种非受体细胞内酪氨酸激酶，其同时具有激酶依赖和非激酶依赖的支架功能，在肿瘤的发生发展及转移侵袭中均起到重要作用，被认为是抗肿瘤药物研发的重要靶点。FAK是一个包含FERM结构域、激酶域、FAT结构域和脯氨酸富集区(PRR)的多结构域蛋白。其激酶域高度保守，对FAK及下游蛋白的磷酸化起重要作用。而FERM、FAT和PRR结构域主要通过蛋白-蛋白相互作用参与信号转导、激酶的定位以及为复合物形成提供骨架，例如，FERM结构域与EGFR、PDGFR、c-Met等膜蛋白相互作用，PRRs与含有SH3结构域的蛋白相互作用，而FAT结构域与黏着斑复合物的相关蛋白如桩蛋白、踝蛋白等相互作用。因此，FAK不仅能通过激酶结构域发挥催化功能，也能通过其他结构域发挥骨架作用，即FAK的非激酶依赖功能(kinase-independent function)。

目前已经有大量靶向作用FAK的小分子抑制剂被报道，其中，报道最多的是ATP竞争性抑制的FAK激酶抑制剂。例如以下化合物a、b、c，这三个化合物抑制FAK激酶活性的IC₅₀值分别为3.4μM、50nM、86.7nM。但是，这些ATP竞争性抑制的FAK激酶抑制剂通常只能阻断FAK激酶依赖的功能，无法阻断FAK非激酶依赖的功能，对FAK的抑制作用有限。

研究发现，FAK的非激酶依赖功能对肿瘤生长、转移和维持干细胞特性也具有促进作用。例如，细胞核内的FAK通过FERM结构域与p53和E3连接酶MDM2结合，诱导p53泛素化降解，从而激活p53下游基因的转录并使细胞凋亡受到抑制。在乳腺癌中，FAK通过PRR结构域发挥骨架蛋白的功能，介导endophilin A2磷酸化，使上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)标志物表达上调，并使乳腺癌干细胞活力增加。因此，利用小分子靶向降解FAK蛋白可以同时阻断FAK的激酶依赖功能和非激酶依赖功能，可潜在地提升靶向FAK的抗肿瘤效果(J.Am.Chem.Soc.,2018,140,49,17019–17026；Exp.Cell Res.,2021,408,2,112868)。

开发出能够靶向降解FAK蛋白的新化合物对治疗与FAK蛋白相关的肿瘤具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向降解FAK蛋白的化合物及其用途。

本发明提供了式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其水合物、其溶剂合物、其前药或其氘代化合物：

其中，p选自0～4的整数；

R₁各自独立的选自氢、羟基、C_1～8烷基、C_1～8烷氧基；

X选自CONH、NHCO、NH、CO、O、S、COO、OCO、CH₂、无；

A环选自5～6元饱和环烷基、5～6元不饱和环烷基、5～6元饱和杂环基、5～6元不饱和杂环基；

q选自0～5的整数；