[发明专利]一种3-(三氟甲基)-吡唑-4-羧酸酯类衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种3-(三氟甲基)-吡唑-4-羧酸酯类衍生物，其特征在于其结构式如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中苯环上的H被取代基R单取代、多取代或不取代，取代基R独立地为烷基、甲氧基、卤素、硝基或三氟甲基。

2.如权利要求1所述的一种3-(三氟甲基)-吡唑-4-羧酸酯类衍生物，其特征在于式(Ⅰ)中R为2-甲基、4-甲基、2,4,6-三甲基、2-甲氧基、4-甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2-溴、4-溴、2-硝基、3-硝基、4-氟、4-三氟甲基、4-氯或2,4-二氯。

3.一种如权利要求1或2所述的3-(三氟甲基)-吡唑-4-羧酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将乙酸酐加入三氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯的混合溶液中，升温至回流，反应6-12h后，停止加热，待反应液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点物，得到如式(Ⅱ)所示(E)-2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯；

2)将通过步骤1)所得的如式(Ⅱ)所示(E)-2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯加入无水乙醇中，搅拌均匀，然后在冰盐浴条件下逐滴加入到甲基肼水溶液和无水乙醇的混合溶液中，滴加结束后加热至40～60℃，TLC跟踪反应，待反应结束后，减压蒸发去除溶剂，然后加入乙酸乙酯和水萃取，有机层再用饱和食盐水洗涤三次，经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩除去溶剂，得如式(Ⅲ)所示的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的粗产品；

3)向通过步骤2)所得的如式(Ⅲ)所示的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的粗产品，加入氢氧化钠水溶液，升温至50～70℃搅拌，TLC跟踪反应，等到反应结束后冷却至室温，加入浓盐酸调节pH，析出大量固体，抽滤，水洗，烘干，得如式(Ⅳ)所示的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸的粗产品；

4)向通过步骤3)所得的如式(Ⅳ)所示的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸的粗产品，加入氯化亚砜，加热回流，等到反应液由浑浊变为澄清透明后，继续反应10～60分钟，停止加热，减压旋转蒸发除去多余的氯化亚砜，得如式(Ⅴ)所示的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯；

5)将通过步骤4)所得的如式(Ⅴ)所示的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯溶解在二氯甲烷中，在冰盐浴条件下逐滴滴加入到溶有如式(Ⅵ)所示的取代苯甲醛肟和三乙胺的二氯甲烷中，边滴加边搅拌，滴加完毕常温搅拌，TLC跟踪反应，等到反应结束后加入柱层析硅胶，减压旋转蒸发除去溶剂，经柱层析提纯得如式(Ⅰ)所示的3-(三氟甲基)-吡唑-4-羧酸酯类衍生物；

苯环上的H被取代基R取代或不取代，取代时，取代基R为2-甲基、4-甲基、2,4,6-三甲基、2-甲氧基、4-甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2-溴、4-溴、2-硝基、3-硝基、4-氟、4-三氟甲基、4-氯或2,4-二氯。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤3)中加入浓盐酸调节pH至1～4。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤1)中，所述乙酸酐、三氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯的投料摩尔比为3:1～2:3～6；步骤2)中，式(Ⅱ)所示的(E)-2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯和甲基肼的投料摩尔比为1:1～2；步骤3)中，式(Ⅲ)所示的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和氢氧化钠的投料摩尔比为1:1～3；步骤4)中，氯化亚砜的用量要过量；步骤5)中，式(Ⅴ)所示的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯和如式(Ⅵ)所示的取代苯甲醛肟的投料摩尔比为1:1.1～1.5。