[发明专利]一种阿伐那非磷酸酯类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及药物化合物技术领域，提供了一种阿伐那非磷酸酯类化合物，结构式如式I所示，式I中R为氢、苯基、取代苯基、烷基或取代烷基。本发明提供的阿伐那非磷酸酯类化合物水溶性好，药物作用时间长，具有很好的缓释作用，在制备治疗磷酸二酯酶5相关疾病的药物中具有广阔的应用前景。本发明还提供了上述方案所述阿伐那非磷酸酯类化合物的制备方法，本发明提供的制备方法步骤简单，容易操作，适宜进行大规模生产。

技术领域

本发明药物化合物技术领域，尤其涉及一种阿伐那非磷酸酯类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

磷酸二酯酶5(PDE5)属超家族酶，能够催化第二信使cGMP转化为GMP。PDE5抑制剂被推荐作为治疗勃起功能障碍(ED)的一线药物，此外，PDE5抑制剂也可用于治疗高血压、冠心病和前列腺增生等疾病[中国药物化学杂志.2017.27.400-07]。据调查统计，40岁至59岁的男性中约有15％的人有ED，60多岁和70岁以上的男性中70％的人有ED，与许多其他慢性疾病一样，ED的发病率也随着年龄的增长而增加[Am J Med.2021.134.310-16]。

阿伐那非是一种于2012年4月被美国FDA批准用于治疗ED的选择性PDE5抑制剂。目前，已上市的PDE5抑制剂还有西地那非、伐地那非、他地那非、乌地那非和米罗那非。临床研究数据表明，许多ED患者在使用阿伐那非30min内即能成功进行性生活，西地那非、伐地那非、服用后的起效时间约为90min，他达拉非为2h[药学进展.2012.36.135-36]。因此，阿伐那非的速效优势会更得到ED患者的青睐，它与市场上其它的PDE5抑制剂有相同的作用机制，但其具有独特的药动学与药效学特性，口服吸收更快，选择性更高，副作用更少，在长期临床试验中本品受试者因不良反应而退出的比例也较低[The Annals ofpharmacotherapy.2013.47.1312-20]。累积的数据表明，阿伐那非对ED有更优的药理作用，市场反应良好。

然而，阿伐那非存在水溶性差，作用时间短的缺点。因此，开发水溶性阿伐那非以及阿伐那非前药延长药物的作用时间具有重要的价值。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种阿伐那非磷酸酯类化合物及其制备方法和应用。本发明提供的阿伐那非磷酸酯类化合物水溶性好，作用时间长。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种阿伐那非磷酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，所述阿伐那非磷酸酯类化合物的结构式如式I所示：

式I中：R为氢、苯基、取代苯基、烷基或取代烷基；

所述取代苯基为邻、间、对位上单取代或多取代的苯基；

所述取代苯基上的取代基为卤素、硝基或烷基；

所述取代烷基上的取代基为卤素或氰基。

优选的，所述式I中的R为以下基团中的任意一种：

H、

优选的，所述阿伐那非磷酸酯类化合物为式II～式IV中的任意一种：

本发明还提供了上述方案所述阿伐那非磷酸酯类化合物的制备方法，包括方法一、方法二、方法三或方法四；

所述方法一包括以下步骤：

将阿伐那非、碱、溶剂和具有式a所示结构的化合物混合进行缩合反应，得到具有式I所示结构的阿伐那非磷酸酯类化合物；

式a中R为苯基、取代苯基、烷基或取代烷基；

所述方法二包括以下步骤：