[发明专利]SDC1作为骨质破坏疾病药物治疗靶点的应用

说明书

本发明提供一种SDC1作为骨质破坏疾病药物治疗靶点的应用，涉及生物医药技术领域。本发明还提供一种SDC1抑制剂在制备治疗骨质破坏疾病药物中的应用，SDC1抑制剂为SDC1的siRNA或单克隆抗体，SDC1抑制剂siRNA或单克隆抗体可用于制备治疗骨质破坏疾病的药物。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及SDC1作为骨质破坏疾病药物治疗靶点的应用。

背景技术

在正常骨组织中，破骨细胞(Osteoclasts,OCs)介导的骨吸收和成骨细胞(Osteoblasts,OBs)介导的骨形成之间维持动态平衡和偶联。但在骨质疏松、肿瘤骨转移、类分湿性关节炎和某些炎症性疾病中，破骨细胞被过度激活，平衡被打破而发生骨质丢失。人外周血中的单核细胞，在RANKL(receptor activation of nuclear factor NF-κBligand)及MCSF的作用下，能分化形成具有强骨吸收功能的多核破骨细胞，吸收骨质。破骨细胞过度激活会造成骨质丢失、引发骨折疼痛，继发反应性骨增生甚至残疾。在许多疾病比如绝经后骨质疏松、肿瘤骨转移、炎症相关骨破坏(如类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、银屑病关节炎、牙周炎等)中均存在破骨细胞过度激活。

破骨细胞过度活化相关骨破坏病人数量庞大，仅原发性骨质疏松全世界就有上亿病人。此外，骨转移在进展期肿瘤十分常见。乳腺癌、前列腺癌等在疾病后期转移入骨后与成骨细胞、骨基质细胞和破骨细胞等相互作用，释放一系列细胞因子激活RANKL及非RANKL依赖性信号通路过度激活破骨细胞，造成溶骨性病变、引发病人剧烈疼痛及病理性骨折，降低病人活动能力和生活质量。

靶向抑制破骨细胞是治疗破骨细胞相关骨破坏的有效途径，然而现今临床上可供选择的药物较少，主要是RANKL单克隆抗体地诺单抗及双磷酸盐类。地诺单抗是2010年6月FDA批准上市的RANKL单克隆抗体，对破骨细胞增值、分化和生存起重要作用。但最近报导，地诺单抗可使高达11.4％的病人在用后2-52个月内出现颌骨坏死，另在停药后能导致自发性椎体骨折风险增加。双磷酸盐药物能抑制破骨细胞的附着和骨吸收，改善骨破坏。但长期使用可能导致颌骨坏死(可致残)等副作用。此外，多个针对RANKL之外新靶点破骨细胞抑制剂如组织蛋白酶K(CTSK)抑制剂等均仍处于临床研究阶段。因此，在破骨细胞和相关疾病治疗领域，探索新型临床可用的破骨细胞抑制剂及靶点仍具有较大的现实意义。

发明内容

基于此，有必要针对上述问题，提供一种SDC1作为骨质破坏疾病药物治疗靶点的应用。

细胞膜上的SDC1又称CD138，是含HSPG的硫酸乙酰肝素蛋白多糖。申请人发现SDC1可作为骨质破坏疾病药物治疗靶点，通过沉默或下调SDC1基因的表达、抑制SDC1活性、降解SDC1等方式可治疗骨质破坏疾病。可以理解的，沉默或下调SDC1基因的表达，包括但不限于针对SDC1表达基因进行基因编辑、降低mRNA的转录，抑制SDC1蛋白的翻译等手段实现。

在其中一个实施例中，所述药物抑制SDC1的表达。

在其中一个实施例中，所述骨质破坏疾病选自：骨质疏松、肿瘤转移骨破坏、风湿性关节炎、脓毒性关节炎、银屑病关节炎、牙周炎中的至少一种。

本发明还提供一种SDC1抑制剂在制备治疗骨质破坏疾病药物中的应用。

申请人发现SDC1在破骨细胞表达高，靶向抑制SDC1的抑制剂，如抑制SDC1活性的物质、或降解SDC1的物质、或降低SDC1表达水平的基因工具，可用于治疗骨质破坏疾病，缓解其所引起的疼痛。

在其中一个实施例中，所述SDC1抑制剂选自：siRNA、dsRNA、miRNA、核酶或shRNA。这些SDC1抑制剂均为降低SDC1表达水平的基因工具。

在其中一个实施例中，所述SDC1抑制剂为SDC1的siRNA。