[发明专利]一种丙二酸单对硝基苄酯生产工艺

说明书

本申请涉及丙二酸单对硝基苄酯合成的领域，具体公开了一种丙二酸单对硝基苄酯生产工艺，包括以下步骤：a.米氏酸制备；b.酯化。本申请利用丙二酸与醋酐在丙酮的环境下先反应生成米氏酸，再与对硝基苄醇反应生成丙二酸单对硝基苄酯，减少了副产物丙二酸双苄酯的形成，提高了丙二酸单对硝基苄酯的产率，产率可达96%及以上，且反应条件温和，易于控制，操作简便，制备过程中副产物少，生产成本低，适合工业化生产。

技术领域

本申请涉及丙二酸单对硝基苄酯合成的领域，更具体地说，它涉及一种丙二酸单对硝基苄酯生产工艺。

背景技术

丙二酸单对硝基苄酯是一种重要的生物医药中间体，用于生产美罗培南、比阿培南等碳青霉烯类抗生物，通常采用对硝基苄醇和丙二酸作为反应原料，在酸催化下经酯化反应一步制得，反应过程中会产生副产物丙二酸双苄酯，导致丙二酸单对硝基苄酯的产率下降，有待改进。

发明内容

为了改善丙二酸单对硝基苄酯生产过程中会产生副产物丙二酸双苄酯导致产率较低的问题，本申请提供一种丙二酸单对硝基苄酯生产工艺。

本申请提供的一种丙二酸单对硝基苄酯生产工艺采用如下的技术方案：

一种丙二酸单对硝基苄酯生产工艺，包括以下步骤：

a.米氏酸制备：将丙二酸与醋酐冷却至15℃以下，加入硫酸，搅拌保温30-180min，滴加丙酮，滴毕继续保温8-48h，然后加入水，搅拌打浆1.5-2h，压滤，滤饼水洗，离心或压滤，烘干得到米氏酸；

b.酯化：将对硝基苄醇，米氏酸与溶剂加热至80-120℃，回流保温0.5-4h，降温至80℃以下，加入碳酸钾溶液，加毕继续搅拌1.5-2h，静置分层，分出有机层，蒸馏回收溶剂，水层用二氯甲烷萃取，分出有机层，蒸馏回收二氯甲烷，水层滴加盐酸调至酸性，降温至15℃以下，搅拌结晶1-4h，压滤、水洗，离心或压滤，干燥得丙二酸单对硝基苄酯。

通过采用上述技术方案，其反应方程式如下：

米氏酸制备：

酯化：

利用丙二酸与丙酮反应生成中间产物米氏酸，再利用米氏酸与对硝基苄醇反应生成丙二酸单对硝基苄酯，减少了丙二酸与对硝基苄醇一步酯化过程中的副产物-丙二酸双苄酯的形成，提高了原料的利用率，进而提高了丙二酸单对硝基苄酯的产率，且生成丙二酸单对硝基苄酯的过程中会再次生成丙酮，上述丙酮可回收套用至之后的生产工艺中，减少了丙酮的过量使用，有利于降低生产成本，整个生产过程反应条件温和，易于控制，操作简便，副产物少，生产成本低，适合大规模工业化生产。

优选的，步骤a中，烘干步骤为在50-100℃烘干5-10h。

优选的，步骤a和步骤b中，水洗步骤为用冰水洗至白色。

通过采用上述技术方案，米氏酸和丙二酸单对硝基苄酯在水中的溶解度随温度升高而增大，采用冰水水洗，减少了杂质或副产物对中间产物的影响，并减少杂质或副产物的引入对后续酯化步骤的干扰，同时抑制米氏酸和丙二酸单对硝基苄酯的溶解，有利于离心或压滤干燥后得到更多的产物，提高目标产物产率。

优选的，步骤b中，干燥步骤为在90℃以下干燥8-10h。

通过采用上述技术方案，丙二酸单对硝基苄酯的熔点为109℃。限定干燥温度，减少了温度过高导致产物熔融的情况，以便于后续出料。

优选的，步骤a中，各个物料用质量份表示的用量分别为：丙二酸600份；醋酐800份；硫酸30份；丙酮367.7份；水1200份。

通过采用上述技术方案，采用上述原料配比，米氏酸的收率较高。

优选的，步骤b中，各个物料用质量份表示的用量分别为：对硝基苄醇220份；米氏酸230.9份；溶剂1360份；碳酸钾100份；二氯甲烷390份；盐酸220份。