[发明专利]抗癌药物埃克替尼关键中间体的合成方法

说明书

本发明涉及抗癌药物埃克替尼关键中间体的合成方法，属于药物化学领域。所述制备方法以廉价易得的香草酸为起始原料，经酯化得到香草酸乙酯，再进行取代反应、脱甲基反应、再经硝化，分子内的取代反应得到埃克替尼关键中间体化合物F；该方法与现有技术相比，具有原料廉价易得，反应选择性好、硝化反应条件温和、操作安全、总收率显著提高、易于实现放大生产的特点。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及抗癌药物埃克替尼关键中间体的合成方法。

背景技术

埃克替尼(Icotinib)是由我们浙江贝达药业自主研发的一种抗肿瘤靶向治疗的创新药物，是我国第一个具有自主知识产权的小分子抗肿瘤药，盐酸埃克替尼片已于2011年6月由国家食品药品监督管理局批准用于治疗进展性非小细胞肺癌(NSCLC)。埃克替尼的化学名称是4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6,7-苯并-12冠-4-喹唑啉，商品名为凯美纳(Conmana)，结构式如下：

埃克替尼是一种高效特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，除了对EGFR-TKIs作用外，对FGFR、PDGFR和VEGFR均有明显的抑制作用。与吉非替尼、厄洛替尼相比，埃克替尼在化学结构、分子水平上的作用机制以及适应症和疗效等方面类似，但具有毒性最低的特点，其环状十二冠醚侧链结构和对EGFR-TKI具有高选择性是其良好安全性的基础，因而埃克替尼在抗肿瘤新药市场具有独特的优势和地位。

2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯是合成埃克替尼的关键中间体，其结构如下所示：

有关上述中间体的制备方法，已有文献和专利报道的不同工艺路线，均涉及以三甘醇为起始原料，经过双羟基上Tos基团反应，所得中间体与3,4-二羟基苯甲酸乙酯进行关环反应，然后再进行硝化反应得到目标产物2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯。该合成工艺的缺点是第二步关环反应收率非常低，文献专利报道的通常在30％左右，我们经过实验验证，该步反应的收率在25％～28％，而且后处理需要经过4遍以上萃取，操作繁琐，最后一步的硝化需要控制温度35-45℃范围内，温度过高容易引发冲料，温度低了不反应，反应条件苛刻，生产操作难度较大，而且有较大的安全风险。

因此，仍然需要研究2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯的制备方法，鉴于此，特提出本发明。

发明内容

针对上述2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯的制备方法，其存在收率低、反应条件苛刻、危险系数高的技术问题，本发明提供一种2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯的制备方法，该方法具有原料廉价易得，反应选择性好、硝化反应条件温和、操作安全、总收率显著提高、易于实现放大生产的特点。

本发明提供一种2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯的制备方法。2-硝基-4,5-二氧杂环苯甲酸乙酯，称为化合物F，其结构如下式所示：

本发明提供的制备方法，其可以以化合物A为起始物料，化合物A经酯化反应得到化合物B，化合物B经取代反应得到化合物C，化合物C经脱甲基反应得到化合物D，化合物D经硝化反应得到化合物E，化合物E经经分子内的取代反应得到化合物F；具体的反应路线如下：

一方面，本发明提供一种化合物F的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：化合物A在反应溶剂中，与氯化亚砜于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物B，

步骤二：化合物B在反应溶剂中，在碱存在下，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物C，

步骤三：化合物C在反应溶剂中，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物D，