[发明专利]氨基酸/多肽配位聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了氨基酸/多肽配位聚合物及其制备方法和应用，其中所述配位聚合物由配位中心离子与配位体自组装形成；配位中心离子为具有辅助治疗关节炎功能的金属离子中的一种，配位体为9‑芴甲氧羰基保护的组氨酸及该组氨酸衍生物修饰的巨噬细胞靶向肽。本发明提供了一种内外双层负载有不同治疗药物的纳米级氨基酸/多肽配位聚合物，该纳米药物生物安全性高，能够通过靶向肽主动靶向患病关节，在炎症微环境的低pH响应下加速纳米颗粒内外层不同负载药物的释放，从消除炎性巨噬细胞的角度来双管齐下地实施治疗，实现经济、低毒、高效的关节炎治疗效果。

技术领域

本发明属于生物医药和纳米医学领域，具体涉及氨基酸/多肽配位聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是目前最严重的系统性自身免疫疾病之一，其典型特征为滑膜炎、侵袭性的滑膜血管翳以及关节软骨和骨侵蚀。RA又被称为“不死的癌症”，在我国约有500万的患者饱受该病的折磨，RA俨然成为一个重大的公共卫生问题。临床上广泛认可的RA治疗方法以化药和生物药为主，严重者可进行关节置换手术等。尽管近年来我国在RA方面的诊疗水平有了长足进步，强调早诊断、早干预，但患者们仍然无法实现RA症状的持续缓解，需要长时间、大剂量用药。而化疗，作为临床上最常见的治疗策略，主要通过化学药物对炎性细胞或者异常增生的滑膜细胞等产生细胞毒性作用并诱导其凋亡。但一般的化疗药物在人体内特异性分布较差，在炎性关节中蓄积不明显，治疗效率较低，而在正常组织的药物因其较强的细胞毒性会对人体产生强烈的副作用。

作为最典型的改善病情抗风湿化疗药物，甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)常用作治疗RA的首选用药。MTX具有免疫抑制功能，主要作用于二氢叶酸还原酶，抑制DNA合成，进而抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。但MTX没有器官选择性，在全身给药的条件下，MTX会引起明显的胃肠道反应、肝功能损害、骨髓抑制等，因此，目前迫切地需要开发出一种更加安全和高效的MTX给药策略。

纳米药物是一种克服游离药物现有缺点的有力方法，它能够提高治疗药物的生物利用度和治疗特异性。比如，得益于其纳米级的尺寸，纳米药物能从RA渗透性的血管渗出，随后被炎性细胞隔离，从而被动靶向到RA的患病关节。还可通过调控纳米材料的性质或利用炎症微环境响应策略等，实现在炎性关节部位药物的可控释放等。然而，与传统药物相比，纳米药物的临床转化更为复杂、昂贵和耗时。如体内代谢的不确定性、大规模生产的不均一性和成本效益不平衡性等复杂因素，使纳米药物与目前的疗法相比处于劣势，尽管它们的治疗效果极富前景。因此，应重视开发稳定性高、易于规模化生产、成分无毒和易于控制其理化性质的纳米药物。

在天然的情况下，许多蛋白质通过金属离子的配位作用保持蛋白质结构。比如，金属离子与组成蛋白质的组氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和色氨酸之间存在很强的配位作用。因此，利用金属离子来调节氨基酸/多肽的自组装被认为是制备多种超分子纳米材料的有效方法。与绝大多数纳米材料相比，氨基酸/多肽作为载体的组成部分具有代谢途径明了和生物安全性好等优势。而且有的氨基酸/多肽本身具有生理活性，能够直接或间接的参与调控细胞的生物学命运。譬如，Tuftsin是由L-苏氨酸-L-赖氨酸-L-脯氨酸-L-精氨酸组成的一种天然肽类。该肽是由酶切免疫球蛋白分子的Fc部分形成的，能够促进巨噬细胞的吞噬过程。Tuftsin在巨噬细胞表面有72000个结合位点，可与巨噬细胞上的Fc受体相互作用。另外，巨噬细胞表面的另一种受体神经纤毛蛋白-1，也被证明能与Tuftsin相互作用。因此，向纳米药物中掺杂Tuftsin序列可以实现纳米药物对巨噬细胞的主动靶向。

发明内容