[发明专利]用于自身免疫性肝炎治疗的凝胶多糖富勒烯衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种凝胶多糖富勒烯衍生物及其制备方法与应用。该凝胶多糖富勒烯衍生物包括凝胶多糖和富勒烯衍生物，其中，所述凝胶多糖和所述富勒烯通过酰胺化作用共价合成。所述的凝胶多糖为水溶性凝胶多糖衍生物，所述富勒烯为羧基化的富勒烯衍生物。本发明提供的凝胶多糖富勒烯能够高效清除自由基，保护细胞，减轻氧化损伤。本发明的凝胶多糖富勒烯材料可通过静脉给药、腹腔给药等方式，治疗肝脏相关疾病，如自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、肝损伤、肝硬化、肝脏脂肪变性以及其他肝脏疾病。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种用于自身免疫性肝炎治疗的凝胶多糖富勒烯衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一种由免疫介导的进行性肝脏炎症疾病。其典型的病理特征是血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)异常、自身循环抗体的存在、明显升高的免疫球蛋白G(IgG)以及伴有中重度界面性炎症。近年来，AIH的发病率逐年攀升，发病后极易发展成为肝脏纤维化、肝硬化以及肝衰竭，30％-50％的患者经过治疗后仍然会发展成为肝硬化，严重威胁人们的生命健康和安全。

目前，临床上尚未有针对AIH病因的治疗，主要通过非特异性免疫抑制药物诱导缓解疾病，改善患者临床症状。临床一线治疗药物主要是糖皮质激素(泼尼松等)单独治疗或与硫唑嘌呤联合治疗。此类免疫抑制剂虽然在短时间内会有明显症状的改善，但是停药后，70％的患者会复发，因此大多数患者需终身使用免疫抑制治疗，然而，长期服用免疫抑制剂也出现一系列的副作用，如骨髓抑制、骨折风险增加、白内障、血液系统损伤、肿瘤风险增加等。此外，存在部分患者对此类免疫抑制剂耐受的情况。此时，可进行二线药物嘌呤拮抗剂(吗替麦考酚酯)的用药，然而，尚缺少相应的临床对照实验，因而并未有药物被定为标准的二线治疗方法。因此，仍需发展有效控制乃至根治自身免疫性肝炎的新方法。

富勒烯是除金刚石和石墨外碳元素的第三种同素异形体，是唯一有固定分子量的笼形纯碳结构，笼内外均可进行修饰以调整其特性。富勒烯的高稳定性和纯碳结构赋予它优良的生物相容性，其高度对称性和分子表面独特的共轭电子云，又可以用来高效淬灭过剩自由基，保护和修复细胞损伤，抵抗炎症反应，调控免疫。然而，富勒烯本身并不溶于水，难以直接用于生物体系，因此，将富勒烯功能化修饰，使其具有良好的水溶性是首先需要解决的问题。常见的富勒烯功能化修饰主要包括物理修饰(环糊精、高分子等包覆)和化学修饰(通过化学键合氨基、羟基、羧基及其他活性基团)，从而增强富勒烯材料的水溶性。其中，天然高分子如多糖类材料因其良好的生物可降解性与生物活性，被广泛用于纳米材料的改性。凝胶多糖(Curdlan)是一种可生物降解的1,3-β-D葡聚糖，在1996年时就被FDA批准为食品添加剂，具有良好的生物相容性。研究发现，天然的凝胶多糖还具有免疫调节作用和抗肿瘤活性。凝胶多糖的6号位羟基反应活性较其他位置高，可以通过一系列化学反应引入其他活性基团，易于修饰。因此，本项目拟选用凝胶多糖进行富勒烯材料的功能化修饰，既能增强富勒烯材料的生物相容性，又能协同提高富勒烯材料调控免疫和炎症的效果。

自身免疫性肝炎既是一种自身免疫类疾病也是一种肝脏炎症疾病，那么针对它的治疗就可以从两方面入手。在免疫疾病这方面，富勒烯能够调控巨噬细胞分化，调控Th1/Th2细胞平衡，调控免疫系统响应，凝胶多糖可以与巨噬细胞结合，通过Dectin-1信号通路，刺激免疫细胞产生细胞因子；在肝脏炎症方面，富勒烯能高效清除肝细胞过量的ROS，缓解肝细胞氧化应激，抵抗炎症。因此，将凝胶多糖用于富勒烯的功能化修饰，有望在自身免疫性肝炎中发挥出色的作用。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种具有良好生物相容性和生物安全性的凝胶多糖富勒烯衍生物及其制备方法。

为了实现发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种凝胶多糖富勒烯衍生物，由凝胶多糖和富勒烯衍生物制备而成，其中，所述凝胶多糖和所述富勒烯衍生物通过酰胺化作用共价连接。