[发明专利]一种基于复合材料的可溶性微针及其制备方法

说明书

本发明涉及一种基于聚(甲基乙烯基醚‑马来酸酐)系列化合物和聚乙烯醇复合的可溶性微针及其制备方法。将聚合物与活性药物配置成溶液后，置于模具中，干燥、脱模制得复合可溶性微针。本发明所述可溶性微针是由两种基质材料复合制备得到，通过将两种基质材料复合制备微针，解决了单一材料因脆性较大导致的易于断裂，或因韧性较大造成的机械性能较差等问题，弥补了单一材料的局限性并能同时发挥两种材料的优势，制备出形态良好，机械强度较高，具有良好的药物传输效率的可溶性微针。

技术领域

本发明属于透皮给药技术领域，特别是涉及一种基于复合材料的可溶性微针及其制备方法。

背景技术

微针是一种微创透皮给药系统，能成功穿透皮肤角质层，克服皮肤屏障，将药物直接递送至真皮层。微针不会造成疼痛和出血，这是因为微针的针长较短，能避免触及真皮组织的神经和血管，此外微针直径较小，微针仅需很小的力就可以成功穿刺皮肤，将药物递送至皮下。与口服和注射给药相比，经皮给药具有显著的优势，经皮给药后，药物直接进入循环系统具有较高的生物利用度，此外经皮给药胃肠道副作用小。

由于皮肤角质层的存在使得能够有效穿透皮肤的药物数量有限，目前经过FDA的批准可用于透皮给药的药物仅20种左右，这些药物具有分子量较小，Log P值为1～4和使用剂量较低的特点。皮肤角质层是由一层角质形成细胞构成，被含有疏水性脂质和蛋白质的细胞间基质包围，皮肤的结构特点限制药物分子在皮肤上的扩散，皮肤对亲脂性药物的渗透性相对较高，这使得亲水性小分子药物、大分子难以透过皮肤成功递送，而微针作为一种新兴的透皮给药技术可以穿透角质层直接将药物递送至皮下，增强了药物对皮肤的渗透性，扩大的透皮制剂药物的应用范围。

根据微针递送药物的方式，微针分为固体微针、中空微针、涂层微针以及可溶性微针等。固体微针通常由金属、陶瓷等材料制备得到，生物相容性差，对皮肤具有刺激性，中空微针若微通道堵塞则可能会阻碍药物的运输；涂层微针中涂层的配方和工艺会影响药物的透皮递送；而可溶性微针可以在真皮微循环内的组织液中溶解或降解，避免尖锐废弃物的产生，因此具备更为广阔的市场前景。

可溶性微针多采用聚合物制备得到，如聚维酮(PVP)、透明质酸(HA)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(Copolymers of methylvinyl ether and maleic acid,PVM/MA)、甲基乙烯基醚/顺丁烯二酸酐共聚物(Copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride,PMVE/MAH)等。单一聚合物制备得到的微针往往存在一定的缺陷，将不同聚合物复合可以弥补单一材料制备微针的局限性；但是将聚合物复合使用过程中，并不是任意材料组合就能成功制得形态好性能佳的微针，两种聚合物不相混溶，制得的微针形态和机械强度都难以满足要求，研究发现将Gantrez AN139与PVP K29/32复合时，这两种聚合物溶液会在水溶液中发生络合反应，微针的形态差且无法成功插入皮肤。

材料之间通过一定的方式、比例组合可以得到原先材料均不具备的性能，但这并不代表任意两种材料和任意比例均能成功制得微针。章捷等(用于构建可溶性微针的基质材料及其复合材料[J].材料导报,2017,31(10):129-134.)选用Gantrez AN139与羧甲基纤维素按照1:1比例复合制备微针，微针形态较差，未能形成针体且极易断裂。McCrudden MT等(Design and physicochemical characterisation of novel dissolving polymericmicroneedle arrays for transdermal delivery of high dose,low molecular weightdrugs[J].J Control Release,2014,180:7180.)选用PVP和L按照12:1的比例复合，制得微针没有形成针体，且微针较脆。这也说明材料的复合过程是一个复杂的过程。