[发明专利]7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物化合物技术领域，提供了7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法。本发明以(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液为原料，在10％钯碳、氢气下进行甲基化反应，提高了7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的反应收率。进一步地，本发明的后处理操作简单，环保压力小，得到了高纯度的目标物质。实施例数据表明：(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7‑甲基‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷的收率为94～95％，纯度为98.646～99.145％。

技术领域

本发明涉及药物化合物技术领域，尤其涉及7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法。

背景技术

(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物(简称7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物)为1.1类创新药。该产品的药代动力学、药理学、毒理学数据充分，已经在美国完成了I期临床研究、IIa期临床研究，是值得开发的一种有望用于哮喘的新药。

在7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的中间体化合物((1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷)的制备过程中，需要对氨基进行甲基化，比如，公开号为CN104744480A的专利以(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和37wt％甲醛水溶液为原料，以三乙酰氧基硼氢化钠为催化体系，制备7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的中间体化合物。但是，上述制备方法中，三乙酰氧基硼氢化钠遇原料甲醛水溶液中的水易降解失活，导致反应收率低，仅为30～40％。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法。本发明提供的制备方法反应收率高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体的制备方法，包括以下步骤：

将(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、甲醛水溶液和醇类溶剂混合，在10％钯碳和氢气氛围下，进行甲基化反应，得到所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体；

所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物中间体为(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷。

优选地，所述甲醛水溶液的浓度为37wt％；所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和甲醛水溶液的质量比为1：1～2。

优选地，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和10％钯碳的质量比为1：0.1～0.3。

优选地，所述醇类溶剂为小分子醇溶剂；所述小分子醇溶剂包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。

优选地，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷和醇类溶剂的用量比为1g：10～20mL。

优选地，所述甲基化反应的条件包括：氢气的压力为0.1～0.1002MPa，温度为20～30℃，保温时间为10～20h。

优选地，所述甲基化反应在搅拌的条件下进行，所述搅拌的转速为1～80rpm。